[논문 리뷰] Identification of essential and functionally moduled genes through the microarray assay

Kyoohyoung Rho, Hye Gwang Jeong외 1명|arXiv (Cornell University)|2003. 01. 09.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 2인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 마이크어레이 데이터를 사용하여 필수적이고 기능적으로 모듈화된 유전자를 식별하기 위해 임계값이 없고 자기조직화된 인 비트로 방법을 제안한다. 피어슨 상관계수를 통해 유전자 전사 네트워크를 구축하고, 임계 비율 $p_m$ (최대 클러스터) 및 $p_s$ (구력 법 연결성)에서의 퍼콜레이션 전이를 분석함으로써, $p_s$에서 평균 연결성이 가장 높은 클러스터를 필수 유전자를 포함할 가능성이 가장 높은 것으로 식별한다. 이 방법은 *S. cerevisiae*에서 64개 유전자로 구성된 클러스터에서 73%의 필수성률을 달성하였으며, 강한 기능적 일관성을 보였다.

ABSTRACT

Identification of essential genes is one of the ultimate goals of drug designs. Here we introduce an {\it in silico} method to select essential genes through the microarray assay. We construct a graph of genes, called the gene transcription network, based on the Pearson correlation coefficient of the microarray expression level. Links are connected between genes following the order of the pair-wise correlation coefficients. We find that there exist two meaningful fractions of links connected, $p_m$ and $p_s$, where the number of clusters becomes maximum and the connectivity distribution follows a power law, respectively. Interestingly, one of clusters at $p_m$ contains a high density of essential genes having almost the same functionality. Thus the deletion of all genes belonging to that cluster can lead to lethal inviable mutant efficiently. Such an essential cluster can be identified in a self-organized way. Once we measure the connectivity of each gene at $p_s$. Then using the property that the essential genes are likely to have more connectivity, we can identify the essential cluster by finding the one having the largest mean connectivity per gene at $p_m$.

연구 동기 및 목표

• 마이크어레이 데이터에서 필수 유전자를 식별하는 데 있어 임계값에 의존하는 클러스터링 방법의 한계를 극복하기 위해.
• 개별적으로가 아니라 기능적으로 일관된 클러스터의 형태로 필수 유전자를 식별하여 생물학적 관련성과 예측 정확도를 향상시키기 위해.
• 조정 가능한 파rameter가 없는 자기조직화된 방법을 개발하여 클러스터 선택 시 인위적인 편향을 방지하기 위해.
• 전사 네트워크에서 유전자 연결성과 필수성 간의 관계를 연결하여, 높은 연결성을 가진 유전자가 더 필수적일 가능성이 높다는 원리를 활용하기 위해.
• 주어진 클러스터의 주요 기능 모듈에 기반해 미약기능이 부여된 유전자에 대한 가설적 기능을 부여하기 위해.

제안 방법

• 마이크어레이 발현 수준의 피어슨 상관계수를 내림차순으로 정렬하여 유전자 쌍을 구성함으로써 유전자 전사 네트워크를 구축한다.
• $p_m$를 식별한다. 이는 클러스터 수(2개 이상의 유전자 포함)가 최대가 되는 비율로, 기능적 모듈성의 지표가 된다.
• $p_s$를 식별한다. 이는 연결성 분포가 구력 법을 따르는 비율로, 스케일프리 네트워크 구조의 출현을 시사한다.
• $p_s$에서 각 유전자에 대한 연결성 $k_i(p_s)$를 측정하여 네트워크 내 중심성의 정도를 평가한다.
• $p_m$에서 네트워크로 돌아와 각 클러스터 $J$에 대해 평균 연결성 $\langle k^J \rangle = \frac{\sum_{i \in J} k_i(p_s)}{N^J(p_m)}$를 계산한다.
• 가장 높은 $\langle k^J \rangle$를 가진 클러스터를 필수 유전자를 포함할 가능성이 가장 높은 것으로 선택한다. 이는 필수 유전자가 높은 연결성을 가진다는 가설에 기반한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개별 유전자 대신 기능 클러스터에 초점을 맞추면 필수 유전자를 더 효과적으로 식별할 수 있는가?
• RQ2 사용자 정의 임계값이 없는 자기조직화된 네트워크 접근법이 마이크어레이 데이터에서 필수 유전자 식별에 개선을 이끌 수 있는가?
• RQ3 전사 네트워크에서 높은 연결성과 유전자 필수성 간에 상관관계가 존재하는가?
• RQ4 클러스터 $p_m$과 $p_s$에서 기능적 일관성이 나타나는가? 이는 모듈화된 조직의 존재를 시사하는가?
• RQ5 미약기능이 부여된 유전자에 대해 클러스터의 주요 기능 카테고리에 기반해 신뢰성 있게 가설적 기능을 할당할 수 있는가?

주요 결과

• $p_s$에서 평균 연결성이 가장 높은 클러스터는 총 64개 유전자 중 47개의 필수 유전자를 포함하여 73%의 필수성률을 달성하였다.
• $p_m$에서 세 번째로 큰 클러스터가 필수 유전자 클러스터로 식별되었으며, 이는 64개 유전자 중 47개가 알려진 필수 유전자였다.
• $p_m$에서의 기능 클러스터링은 강한 일관성을 보였다: 가장 큰 클러스터는 아미노산 대사에서 풍부했고, 두 번째는 소분자 운반, 세 번째는 RNA 처리, 네 번째는 단백질 합성에서 풍부했다.
• $\langle k^J \rangle$와 필수성 비율 $\mathcal{E}^J$ 간의 상관관계는 강하고 단조로웠으며, 이는 방법의 예측 능력을 검증한다.
• 이 방법은 표 1에 나타낸 바와 같이, 클러스터의 주요 기능 카테고리에 기반해 미약기능이 부여된 유전자에 대해 가설적 기능을 성공적으로 부여하였다.
• 이 접근법은 임의의 임계값을 피하고 마이크어레이 데이터에서 필수적이고 기능적으로 모듈화된 유전자를 자율적이고 재현 가능한 방식으로 식별하는 데에 기여한다.