[논문 리뷰] Identification of Repurposable Drugs and Adverse Drug Reactions for Various Courses of COVID-19 Based on Single-Cell RNA Sequencing Data

Zhihan Wang, Kai Guo외 5명|PubMed|2020. 05. 16.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 73인용 수 11

한 줄 요약

이 연구는 경증 및 중증 코로나19 환자의 단세포 RNA 시퀀싱 데이터를 사용하여 SARS-CoV-2에 대한 재활용 가능한 약물을 규명하고, LINCS L1000 프로젝트의 화학적 방해 서명을 통합한다. 이는 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 항바이러스 활성을 지닌 281종의 FDA 승인 약물과 임상 시험 중인 16종을 예측하며, 증거로써 인플루엔자 A 바이러스에 대한 타이로포스틴-AG1478과 브레필디논-A의 실험적 검증을 수행한다.

ABSTRACT

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has impacted almost every part of human life worldwide, posing a massive threat to human health. There is no specific drug for COVID-19, highlighting the urgent need for the development of effective therapeutics. To identify potentially repurposable drugs, we employed a systematic approach to mine candidates from U.S. FDA-approved drugs and preclinical small-molecule compounds by integrating the gene expression perturbation data for chemicals from the Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures project with a publicly available single-cell RNA sequencing dataset from mild and severe COVID-19 patients. We identified 281 FDA-approved drugs that have the potential to be effective against SARS-CoV-2 infection, 16 of which are currently undergoing clinical trials to evaluate their efficacy against COVID-19. We experimentally tested the inhibitory effects of tyrphostin-AG-1478 and brefeldin-a on the replication of the single-stranded ribonucleic acid (ssRNA) virus influenza A virus. In conclusion, we have identified a list of repurposable anti-SARS-CoV-2 drugs using a systems biology approach.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 감염에 대해 임상적 효과가 있을 것으로 예측되는 FDA 승인 약물의 규명.
• 경증 및 중증 코로나19 환자로부터의 단세포 RNA 시퀀싱 데이터를 활용해 질병 특이적 분자 반응을 모델링.
• 화학적 방해 서명을 통합한 시스템 생물학적 접근법을 통해 약물 재활용 후보를 우선순위 정렬.
• 다양한 질병 진행 단계에서 후보 약물과 관련된 약물 부작용 예측.
• 단일세포 RNA 바이러스 모델(인플루엔자 A)을 사용해 선택된 약물 후보를 실험적으로 검증하여 항바이러스 효과 추론.

제안 방법

• 경증 및 중증 코로나19 환자로부터의 단세포 RNA 시퀀싱 데이터를 LINCS L1000 프로젝트의 유전자 발현 프로파일과 통합.
• 약물 유도 유전자 발현 변화를 감염 세포 내 질병 관련 전사 상태에 매핑.
• 계산 기반 유사성 스코어링을 통해 SARS-CoV-2 유도 유전자 발현 변화를 역전시키는 전사 서명을 지닌 약물을 식별.
• 경증 대비 중증 질병 표현형 간 예측된 유효성 및 안전성 프로필 기반으로 약물 우선순위 정렬.
• 인플루엔자 A 바이러스 감염의 in vitro 모델을 사용해 상위 후보 약물의 실험적 검증을 선정.
• 바이러스 복제에 대한 약물 효과 평가를 통해 잠재적 SARS-CoV-2 항바이러스 활성 추론.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2에 의해 유도된 유전자 발현 변화를 역전시키는 것으로 예측되는 전사 서명을 지닌 FDA 승인 약물은 무엇인가?
• RQ2 경증 대비 중증 질병 표현형에서 후보 약물의 예측된 유효성 및 안전성 프로필은 어떻게 다를까?
• RQ3 in silico 걸러내기로 선정된 약물들이 단일세포 RNA 바이러스 감염의 전임상 모델에서 바이러스 복제를 효과적으로 억제할 수 있는가?
• RQ4 다양한 코로나19 진행 단계에서 재활용된 후보 약물과 관련된 예측된 약물 부작용은 무엇인가?
• RQ5 단세포 전사체 분석과 화학적 방해 데이터의 통합은 바이러스 감염에 대한 약물 재활용을 어떻게 향상시키는가?

주요 결과

• 전사 유사성 기반으로 질병 수정 서명과 유사한 특성을 지닌 281종의 FDA 승인 약물이 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 항바이러스 활성을 지닌 것으로 규명되었다.
• 규명된 약물 중 16종은 현재 코로나19에 대해 임상 평가 중이며, 이는 강력한 번역 가능성과 관련이 있다.
• 타이로포스틴-AG1478과 브레필디논-A는 in vitro에서 인플루엔자 A 바이러스 복제를 유의미하게 억제하여, 항바이러스 제제로서의 잠재력을 뒷받침한다.
• 이 방법은 다양한 작용 기전을 지닌 약물을 성공적으로 우선순위 정렬하여 RNA 바이러스에 대한 광범위한 스펙트럼 잠재력을 시사한다.
• 경증 및 중증 질병 진행 단계에서 예측된 유효성 및 부작용 프로필 기반으로 약물 후보를 분류함으로써 정밀한 재활용 가능성을 확보하였다.
• 단세포 전사체 분석과 화학적 방해 데이터의 통합은 이질적인 환자 유래 세포 집단 내 약물 반응의 시스템 수준 예측을 가능하게 하였다.