[논문 리뷰] Identification of Repurposal Drugs and Adverse Drug Reactions for Various Courses of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Based on Single-cell RNA Sequencing Data

Kun Guo, Zhihao Wang외 5명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 15.

Single-cell and spatial transcriptomics참고 문헌 34인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 경증 및 중증 코로나19 환자의 단세포 RNA 시퀀싱 데이터와 LINCS 화학적 조작 데이터를 통합한 시스템 생물학적 접근법을 사용하여 SARS-CoV-2에 대한 재활용 가능한 약물을 규명한다. 전임상 시험에서 281종의 FDA 승인 약물이 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 항바이러스 활성을 가짐을 확인하였으며, 이 중 10종은 임상 시험 중이어서 패닉 대응을 위한 빠른 치료 후보군을 제공한다.

ABSTRACT

With more than 3.8 million people infected Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), caused by novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), poses a critical threat to human health. There is no proven vaccine or specific drug to date, which highlights the urgent need for rapid development of therapeutics for COVID-19. To identify potentially repurposable drugs, we employed a systematic approach to mine candidates from U.S. FDA approved drugs and pre-clinical small-molecule compounds by integrating the gene expression perturbation data by chemicals from the Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures (LINCS) project with publically available single-cell RNA sequencing dataset from mild and severe COVID-19 patients. We identified 281 FDA approved drugs that have the potential to be effective against SARS-CoV-2 infection, 10 of which are currently undergoing clinical trials to evaluate their efficacy against COVID-19. In conclusion, we have identified a list of repurposable anti-SARS- CoV-2 drugs using a systems biology approach.

연구 동기 및 목표

• 백신이나 약물이 입증되지 않은 상황에서 SARS-CoV-2에 대한 효과적인 치료제가 급히 필요하기 때문이다.
• 시스템 생물학을 통해 FDA 승인 약물 및 임상 이전 화합물 중 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 항바이러스 활성을 가진 것을 규명하기 위해.
• 경증 및 중증 코로나19 환자로부터의 단세포 RNA 시퀀싱 데이터를 활용하여 약물 재활용 정확도를 향상시키기 위해.
• 빠른 임상 평가를 위해 높은 신뢰도를 가진 약물 후보를 우선순위 정하기 위해.

제안 방법

• LINCS L1000 프로젝트에서 확보한 유전자 발현 조작 프로파일을 SARS-CoV-2에 감염된 환자로부터 확보한 단세포 RNA-seq 데이터와 통합하였다.
• 화학 물질 유도 유전자 발현 변화를 경증 및 중증 코로나19 환자에서 관찰된 질병 관련 전사 서열 서명과 매핑하였다.
• 계산 기반 유사도 스코어링을 사용하여 SARS-CoV-2에 의해 유도된 유전자 발현 이상을 역전시키는 약물 후보를 규명하였다.
• 유사도가 높은 유익한 조작 프로파일과 알려진 약물 메커니즘을 기반으로 후보를 우선순위 정하였다.
• 코로나19에 대한 현재 진행 중인 임상 시험과의 교차 참조를 통해 상위 후보를 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2에 감염된 세포에서 관찰된 전사 이상을 역전시킬 수 있는 FDA 승인 약물은 무엇인가?
• RQ2 기존 약물에서 유도된 화학적 조작 프로파일은 경증 및 중증 코로나19 환자의 전사 서열 서명과 어떻게 비교되는가?
• RQ3 어느 재활용 가능한 약물이 SARS-CoV-2 감염에 대한 숙주 반응을 조절할 잠재력이 가장 높은가?
• RQ4 규명된 약물 중 코로나19 치료를 위해 이미 임상 시험 중인 것은 무엇인가, 이는 이전에 검증된 것을 시사하는가?

주요 결과

• 전사 유사도가 유익한 조작 프로파일과 유사한 것으로 기반해 총 281종의 FDA 승인 약물이 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 항바이러스 활성을 가짐을 규명하였다.
• 규명된 약물 중 10종이 현재 코로나19에 대한 임상 시험 중이므로 강력한 번역 가능성(translation potential)을 시사한다.
• LINCS 화학적 조작 데이터와 단세포 RNA-seq 데이터의 통합을 통해 숙주를 향한 치료제를 정밀하게 규명할 수 있었다.
• 시스템 생물학적 접근법은 패닉 대응에 빠르게 재활용 가능한 높은 신뢰도의 약물을 성공적으로 우선순위 정리하였다.