[논문 리뷰] Identify Statistical Similarities and Differences Between the Deadliest Cancer Types Through Gene Expression

A. Chávez-Chávez, Dimitris Koutentakis외 3명|arXiv (Cornell University)|2019. 03. 19.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 27

한 줄 요약

이 연구는 UC Irvine의 유전자 발현 데이터를 바탕으로 폐암(LUAD), 대장암(COAD), 전립선암(PRAD), 유방암(BRCA), 신장암(KIRC) 등 다섯 가지 치명적인 암 유형 간 통계적 유사성과 차이를 규명한다. 환자 간 상관관계 네트워크, 가중 유전자 상관관계 네트워크 분석(WGCNA), 다항 로지스틱 회귀 분석을 적용하여 공통된 유전자 발현 패턴을 밝혀내고, MACF1(LUAD)와 VILL(COAD)과 같은 핵심 허브 유전자를 특정함으로써 네트워크 중심성의 생물학적 유의성 유전자 예측 능력을 강조한다.

ABSTRACT

Prognostic genes have been well studied within each type of cancer. However, investigations of the similarities and differences across cancer types are rare. In view of the optimal course of treatment, the classification of cancers into subtypes is critical to the diagnosis. We examined the properties in gene co-expression networks using a patient-to-patient correlation network analysis and a weighted gene correlation network analysis (WGCNA) for five cancer types using data generated by UC Irvine. We further analyze and compare the degree, centrality and betweenness of the network for each cancer type and apply a multinomial logistic regression to identify the critical subset of genes. Given the cancer types provided, our study presents a view of emergent similarities and differences across cancer types.

연구 동기 및 목표

• 높은 사망률과 유병률을 보이는 다섯 가지 주요 암 유형 간 유전자 발현 프로파일의 통계적 유사성과 차이를 조사하기 위해.
• 다양한 암 유형 간 유전자 공발현 네트워크에서 공통된 네트워크 특성(도수, 중심성, 중간성)과 고유한 특성(도수, 중심성, 중간성)을 규명하기 위해.
• 네트워크 분석과 다항 로지스틱 회귀 분석을 적용하여 암 아형을 구분하는 데 핵심적인 유전자를 특정하기 위해.
• 네트워크 중심성 측정치가 예후 및 아형 구분 유전자를 예측하는 데 있어 생물학적 유의성 있는지 검증하기 위해.
• 암에서 영향력 있는 게놈 영역을 향한 향후 연구를 이끄는 데이터 기반 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 801개 샘플에서 확보한 다섯 암 유형(LUAD, COAD, PRAD, BRCA, KIRC)의 유전자 발현 데이터를 기반으로 환자 간 상관관계 네트워크를 구축하였다.
• 유전자 공발현 네트워크 모델링 및 유전자 모듈 식별을 위해 가중 유전자 상관관계 네트워크 분석(WGCNA)을 적용하였다.
• 네트워크 구조 특성 지표인 도수, 중간성, 중심성을 계산하여 각 암 유형에서 영향력 있는 유전자를 특정하였다.
• 유전자 발현 수준을 카테고리(A: 강하게 저조화, B: 저조화, C: 정상, D: 상승 조절)로 분류하고 네트워크 시각화를 위한 인접행렬을 생성하였다.
• 네트워크 및 발현 특성 기반으로 암 유형 간을 가장 잘 구분하는 데 기여하는 유전자 하위집단을 식별하기 위해 다항 로지스틱 회귀 분석을 사용하였다.
• LUAD와 PRAD 간의 발현 패턴 보존 여부 평가를 위해 노드 색상 구분 기반 네트워크 시각화를 수행하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다섯 가지 치명적인 암 유형 간 유전자 공발현 네트워크에서 통계적 유사성과 차이는 무엇인가?
• RQ2 네트워크 구조 특성 지표(도수, 중심성, 중간성)는 암 유형 간 어떻게 변동하며, 생물학적 유의성과 어떻게 연관되는가?
• RQ3 LUAD와 PRAD 간의 유전자 발현 패턴은 어느 정도 보존되어 있는가? 특히 상승 조절 및 저조화 유전자 측면에서 말이다.
• RQ4 네트워크 특성에 기반한 다항 로지스틱 회귀 분석을 통해 어떤 유전자가 암 유형 간의 주요 분류자로 부각되는가?
• RQ5 네트워크 중심성 측정치는 암 아형에서 생물학적으로 중요한 유전자를 신뢰성 있게 예측하는 데 유용한가?

주요 결과

• 다섯 암 유형은 차원 감소 공간에서 명확한 군집을 형성하여 유전자 발현 프로파일 간의 명백한 통계적 분리 가능성을 시사한다.
• LUAD에서 중심성이 높은 MACF1(Gene ID: 23499)과 COAD에서 중심성이 높은 VILL(Gene ID: 50853)이 각각 핵심 허브 유전자로 확인되어 생물학적 유의성의 가능성을 시사한다.
• LUAD와 PRAD의 네트워크에서 발현 그룹 간 부분적인 보존성이 관찰되었으며, 동일한 발현 그룹(예: 그룹 B와 C)에 속한 유전자가 양쪽 암에서 분포되어 있었지만, 완전한 보존은 이루어지지 않았다.
• 공발현 네트워크에서 중심성이 높은 유전자들은 항상 암 아형과 연관되어 있으며, 예후 마커로의 잠재력을 보였다.
• 다항 로지스틱 회귀 모델은 네트워크 및 발현 특성 기반으로 암 유형 간을 효과적으로 분류할 수 있는 핵심 유전자 하위집단을 성공적으로 식별하였다.
• 본 연구는 표준 네트워크 분석 지표가 생물학적으로 의미 있는 유전자를 강조할 수 있음을 입증하였으며, 이는 향후 타겟 연구를 위한 조명 역할을 할 수 있음을 뒷받침한다.