[논문 리뷰] Identifying cancer subtypes in glioblastoma by combining genomic, transcriptomic and epigenomic data

Richard S. Savage, Zoubin Ghahramani외 3명|arXiv (Cornell University)|2013. 04. 12.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 10인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 유전체, 전사체 및 에피유전체 데이터를 통합하여 뇌신생물(그리오블라스토마) 아형을 식별하기 위한 향상된 비모수 베이지안 방법을 제안한다. 277개의 TCGA 뇌신생물 샘플에서 유전자 발현, 복수형질변이, 메틸화 및 미크로RNA 데이터를 종합적으로 분석함으로써 8개의 일致된 아형을 규명하였으며, 메틸화 데이터가 재발을 강력하게 예측하였다 (log-rank p = 2.0×10⁻³), 특히 10년 간 거의 재발이 없는 저메틸화 아형이 존재하였다.

ABSTRACT

We present a nonparametric Bayesian method for disease subtype discovery in multi-dimensional cancer data. Our method can simultaneously analyse a wide range of data types, allowing for both agreement and disagreement between their underlying clustering structure. It includes feature selection and infers the most likely number of disease subtypes, given the data. We apply the method to 277 glioblastoma samples from The Cancer Genome Atlas, for which there are gene expression, copy number variation, methylation and microRNA data. We identify 8 distinct consensus subtypes and study their prognostic value for death, new tumour events, progression and recurrence. The consensus subtypes are prognostic of tumour recurrence (log-rank p-value of $3.6 imes 10^{-4}$ after correction for multiple hypothesis tests). This is driven principally by the methylation data (log-rank p-value of $2.0 imes 10^{-3}$) but the effect is strengthened by the other 3 data types, demonstrating the value of integrating multiple data types. Of particular note is a subtype of 47 patients characterised by very low levels of methylation. This subtype has very low rates of tumour recurrence and no new events in 10 years of follow up. We also identify a small gene expression subtype of 6 patients that shows particularly poor survival outcomes. Additionally, we note a consensus subtype that showly a highly distinctive data signature and suggest that it is therefore a biologically distinct subtype of glioblastoma. The code is available from https://sites.google.com/site/multipledatafusion/

연구 동기 및 목표

• 다양한 분자의 데이터가 상충될 수 있는 상황에서도 다차원 분자 데이터로부터 암 아형을 식별할 수 있는 강력한 방법을 개발하는 것.
• 사전에 아형 수를 가정하지 않고 최적의 질병 아형 수를 추론하는 것.
• 유전자 발현, 복수형질변이, 메틸화, 미크로RNA와 같은 다수의 데이터 유형에서 동시에 기능 선택을 수행하는 것.
• 다양한 데이터 유형 간의 공통 클러스터링에서 유도된 아형의 예후적 가치를 평가하는 것.
• 다양한 데이터 유형 간의 클러스터링 구조의 불일치를 분석하여 뇌신생물의 생물학적 복잡성을 탐색하는 것.

제안 방법

• 사전에 아형 수를 정하지 않고도 탄력적인 클러스터링이 가능한 딜리클루 프로세스 혼합 모델 기반의 비모수 베이지안 프레임워크를 사용한다.
• MDI 알고리즘을 확장하여 데이터 유형별 모델을 적용: 연속형 데이터(예: 유전자 발현, 복수형질변이)에는 정규분포를, 이진형 데이터(예: 메틸화, 미크로RNA)에는 다항분포를 사용한다.
• 기능 선택을 각 데이터 유형별로 수행하기 위해 기능 포함의 사후 확률을 추정하여 가장 정보가 풍부한 유전자/프로브만 선별한다.
• 고차원 클러스터링에서 혼합과 수렴을 향상시키기 위해 지그비 샘플링과 분할-병합 이동을 조합한 하이브리드 MCMC 샘플러를 활용한다.
• 클러스터 레이블을 정렬하여 구조를 드러내기 위해 데이터 유형 간의 클러스터 할당을 사후 유사도 행렬을 사용해 집계함으로써 공통 클러스터링을 계산한다.
• phi_kl 파rameter의 사후 평균 값을 통해 데이터 유형 간의 일치도를 정량화하며, 이는 서로 다른 데이터 유형 간의 공통 클러스터링 구조를 추정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전체, 전사체 및 에피유전체 데이터를 통합함으로써 통합된 통계 모델이 생물학적으로 의미 있는 뇌신생물 아형을 식별할 수 있는가?
• RQ2 다양한 분자 데이터 유형 간에 뇌신생물 샘플의 클러스터링에서 얼마나 일치하거나 불일치하는가?
• RQ3 어느 분자 데이터 유형이 식별된 아형의 예후적 능력에 가장 기여하는가?
• RQ4 특정 생물학적 서명(예: 극단적인 메틸화 수준 또는 열악한 생존 결과)을 가진 독립적인 아형이 존재하는가?
• RQ5 공통 클러스터링 접근법이 개별 데이터 유형만을 사용했을 때보다 더 생물학적으로 관련성이 높은 아형을 드러내는가?

주요 결과

• 공통 클러스터링을 통해 8개의 뚜렷한 뇌신생물 아형이 규명되었으며, 메틸화 데이터가 종양 재발을 가장 강력하게 예측하였다 (log-rank p = 2.0×10⁻³).
• 저메틸화 수준이 매우 낮은 47명의 환자 아형에서 10년 간 종양 재발 또는 새로운 사건이 전혀 관찰되지 않았다.
• 6명의 환자로 구성된 소규모 유전자 발현 아형에서 극도로 열악한 생존 결과가 관찰되어 희귀하고 공격적인 형태의 뇌신생물일 가능성이 제기되었다.
• 8명의 환자로 구성된 공통 아형은 매우 뚜렷한 다오미크스 서명을 보였으며, 재발률이 낮아 생물학적으로 독립된 뇌신생물 아형일 수 있다.
• 네 가지 데이터 유형 간의 클러스터링 구조는 부분적인 겹침만을 보이며, 이는 기저 생물학이 단일한 통합 아형 구조를 초월해 더 복잡하다는 것을 시사한다.
• 이 방법은 사전 가정 없이도 아형 수를 성공적으로 추론하고 관련 기능을 선택하였으며, 다오미크스 통합에서 강건성과 생물학적 관련성을 입증하였다.