[논문 리뷰] Immunological determinants of clinical outcomes in COVID-19: A quantitative perspective

Eric V. Krieger, Nicole C. Vissichelli외 14명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 13.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 90인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 SARS-CoV-2 감염의 임상적 결과를 결정짓는 데 있어 고유 면역 및 적응 면역 반응 유전자에서의 유전적 변이가 미치는 영향을 분석하기 위해 정량적 동역학 시스템 모델을 제안한다. 연구에서는 적응 면역 반응의 지연 또는 부족이 바이러스의 비정상적 증식과 사이토카인 폭풍을 유도하는 반면, 강력한 초기 적응 면역 반응은 중증 질환을 방지함을 규명하며, 이는 임상적 중증도의 핵심 결정 요소로 환자의 면역유전체학적 특성을 규명한다.

ABSTRACT

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has a variable clinical presentation that ranges from asymptomatic, to severe disease with cytokine storm. The mortality rates also differ across the globe, ranging from 0.5-13%. This variation is likely due to both pathogen and host factors. Host factors may include genetic differences in the immune response genes as well as variation in HLA and KIR allotypes. To better understand what impact these genetic variants in immune response genes may have in the differences observed in the immune response to SARS-CoV-2, a quantitative analysis of a dynamical systems model that considers both, the magnitude of viral growth, and the subsequent innate and adaptive response required to achieve control of infection is considered. Based on this broad quantitative framework it may be posited that the spectrum of symptomatic to severely symptomatic presentations of COVID19 represents the balance between innate and adaptive immune responses. In asymptomatic patients, prompt and adequate adaptive immune response quells infection, whereas in those with severe symptoms a slower inadequate adaptive response leads to a runaway cytokine cascade fueled by ongoing viral replication. Polymorphisms in the various components of the innate and adaptive immune response may cause altered immune response kinetics that would result in variable severity of illness. Understanding how this genetic variation may alter the response to SARS-CoV-2 infection is critical to develop successful treatment strategies.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 감염의 임상적 결과를 결정짓는 데 있어 환자의 면역유전적 변이의 역할을 이해하기 위해.
• 예를 들어 HLA, KIR, 사이토카인 경로 등 면역 반응 유전자에서의 다형성(유전자 변형)이 면역 반응 동역학과 질병 중증도에 어떻게 영향을 미치는지 조사하기 위해.
• 바이러스 복제 동역학과 고유 면역 및 적응 면역 반응을 통합하는 동역학 시스템 프레임워크를 개발하기 위해.
• 면역 반응의 시기와 강도에 기반하여 무증상과 중증 질환 사이의 면역학적 전환점(임계점)을 규명하기 위해.
• 코로나19에서 유전적 변이와 면역 반응 표현형을 연결하여 정밀의료 전략을 제안하기 위해.

제안 방법

• 바이러스 복제 동역학과 고유 면역 및 적응 면역 반응을 통합한 시스템면역학 모델을 개발하였다.
• 바이러스 증식 속도, 인터페론 반응, T세포 활성화, 사이토카인 생성에 대한 매개변수를 통합하였다.
• 정량적 분석을 통해 다양한 유전적 조건(예: HLA/KIR 아형) 하에서의 면역 반응 궤적을 시뮬레이션하였다.
• 사이토카인 및 T세포 반응의 피드백 루프를 통해 바이러스 조절과 면역병리 간의 균형을 모델링하였다.
• 면역 조절 또는 병리적 과도 활성화의 임계 시기 창을 규명하기 위해 반응 동역학을 평가하였다.
• 면역 반응의 시기와 강도에 기반하여 무증상에서 사이토카인 폭풍에 이르는 임상적 결과 스펙트럼을 설명하기 위해 모델을 적용하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 HLA 및 KIR 아형에서의 유전적 다형성이 SARS-CoV-2에 대한 적응 면역 반응의 동역학에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 바이러스 복제 조절과 T세포 및 인터페론 반응의 시기 사이의 정량적 관계는 질병 중증도를 결정짓는 데 어떻게 기여하는가?
• RQ3 어떤 조건에서 적응 면역 반응의 지연이 비정상적인 바이러스 증식과 사이토카인 폭풍을 초래하는가?
• RQ4 고유 면역과 적응 면역 간의 균형은 감염이 무증상으로 유지되는지 또는 중증 질환으로 악화되는지를 결정짓는가?
• RQ5 동역학 시스템 모델은 환자의 유전적 특성에서 유도된 면역 반응 매개변수를 바탕으로 임상적 결과를 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 무증상 또는 경증 질환은 면역 반응이 빠르고 강력하여 염증 반응이 심각해지기 전에 바이러스 복제를 조절하는 데 연루되어 있다.
• 중증 질환은 지연되거나 부족한 적응 면역 반응과 관련이 있으며, 이는 바이러스 복제가 통제되지 않고 후속 과도한 염증성 사이토카인 반응을 초래한다.
• 모델은 초기 T세포 활성화가 바이러스를 조절할지 또는 면역병리를 유도할지 결정짓는 중요한 창을 규명한다.
• 특히 항원 제시 기능에 영향을 미치는 유전자(HLA)와 자연살해세포 조절 기능에 영향을 주는 유전자(KIR)의 면역 반응 유전자에서의 유전적 변이는 면역 반응 동역학을 변화시키고 임상 중증도에 영향을 줄 수 있다.
• 모델은 더 느린 적응 면역 활성화를 보이는 환자는 바이러스 항원 노출 기간이 길어져 사이토카인 폭풍의 위험이 높아질 것이라고 예측한다.
• 이 프레임워크는 환자의 면역유전형과 임상 결과를 연결하는 정량적 기반을 제공하며, 개인화된 위험 평가 및 치료 전략 수립을 지원한다.