[논문 리뷰] Immunopathogenesis in Psoriasis through a Density-type Mathematical Model

Biplab Chattopadhyay, Nirmalendu Hui|arXiv (Cornell University)|2019. 06. 03.

Psoriasis: Treatment and Pathogenesis참고 문헌 20인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 T세포, 도파지세포, 사이토카인, 키라티노사이트 간의 상호작용을 통합하여 비만성 피부염의 면역병리학을 시뮬레이션하기 위한 밀도 유형의 수학적 모델을 제안한다. 모델은 자가유지되는 염증 피드백 루프와 키라티노사이트의 과도한 증식을 예측하며, 임상 관찰과 일치하고 질병 진행 및 잠재적 치료 타겟에 대한 검증 가능한 가설을 제시한다.

ABSTRACT

Disease psoriasis occurs as chronic inflammation of skin and appears as scaly red lesions on skin surface. Advent of several immunosuppressive drugs established that the disease stems from immuno-pathogenic disorder in human blood. Cell biological as well as clinical research on the disease reveals that the helper T-cells and other Leucocytes, responsible for human immunity, may lead to psoriasis pathogenesis if produced in plenty at locations close to the dermal region. Research findings also showed that a complex, self-sustaining (cytokine and related) proteins network play important role in disease maturation by actually leading to a huge proliferation of epidermal keratinocytes. Disease pathogenesis is identified with such hyperproliferation leading to flaking of skin surface (psoriatic plaques). An excessive generation of nitric oxide by proliferated keratinocytes, through a complex chain of bio-chemical events, is causal to the scaliness of psoriatic plaques. Considering these immunopathogenic mechanisms, we propose and analyse a mathematical time differential model for the disease psoriasis. Outcomes of analysis are consistent with existing cell biological and clinical findings with some new predictions which could be tested further.

연구 동기 및 목표

• 비만성 피부염의 병리학을 이끄는 복잡한 면역학적 및 세포 상호작용을 기반으로 한 정량적 수학적 모델을 개발하기 위해.
• T세포, 도파지세포, 사이토카인, 키라티노사이트 증식에 관한 실험적 결과를 비선형 미분방정식의 동적 시스템으로 통합하기 위해.
• 비만성 피부염에서 염증의 자가유지 특성을 시뮬레이션하고 다양한 생물학적 조건 하에서 질병 진행을 예측하기 위해.
• 임상 및 세포생물학적 데이터와 일치하는 이론적 프레임워크를 제공하여 검증 가능한 예측을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 비선형 상미분방정식의 시스템은 주요 면역세포 및 피부세포의 밀도 역학을 모델링한다: T세포, 도파지세포, 사이토카인(예: IL-12, TNF-α, IFN-γ), 키라티노사이트.
• 세포 밀도는 시간에 따라 변하는 변수로 모델링되며, 생물학적 증거에 기반한 생성, 활성화 및 피드백 항목을 포함한다.
• 사이토카인 네트워크는 비만성 피부염 병변에서 자가유지되는 염증 환경을 시뮬레이션하기 위해 정성 피드백 루프로 통합된다.
• 과도하게 증식하는 키라티노사이트에 의해 생성되는 일氧化물(NO)이 포함되어 있으며, 세포 증식과 임상 증상(예: 비듬) 간의 연결 고리를 형성한다.
• 모델의 매개변수 값은 기존의 세포생물학 및 임상 데이터에 기반하여 설정되어 생물학적 타당성을 확보한다.
• 안정성 분석과 수치 시뮬레이션을 통해 다양한 초깃값과 교란 조건 하에서의 모델 행동를 탐색한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 T세포, 도파지세포, 사이토카인 간의 상호작용이 비만성 피부염에서 지속적인 염증을 어떻게 유도하는가?
• RQ2 키라티노사이트의 과도한 증식은 비만성 피부염 병변 형성에 어떤 역할을 하는가? 그리고 면역 매개체에 의해 어떻게 조절되는가?
• RQ3 밀도 기반 수학적 모델이 임상적으로 관찰되는 비만성 피부염의 자가유지 특성을 재현할 수 있는가?
• RQ4 키라티노사이트에 의해 생성되는 일산화질소는 모델에 따르면 비만성 피부염 병변의 비듬 현상에 어떻게 기여하는가?
• RQ5 면역세포 네트워크에서 중요한 조절 노드는 무엇이며, 이는 잠재적 치료 타겟이 될 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 T세포, 도파지세포, TNF-α 및 IFN-γ와 같은 프로염증성 사이토카인을 포함한 자가유지되는 염증 피드백 루프를 성공적으로 재현한다.
• 지속적인 사이토카인 신호 전달이 키라티노사이트의 과도한 증식을 유도하는 것으로 예측되며, 이는 비만성 피부염 병변의 임상 관찰과 일치한다.
• 모델은 키라티노사이트에서 증가된 일산화질소 생성이 질병의 심각도와 관련이 있으며 병변의 비듬 현상에 기여하는 것으로 예측한다.
• 수치 시뮬레이션 결과, 핵심 사이토카인(예: TNF-α)을 교란하면 염증 순환을 방해할 수 있으며, 이는 잠재적 치료 타겟을 시사한다.
• 모델의 평형 상태는 임상 질병 상태와 일치하며, 매개변수의 임계값에 따라 항상성과 만성 염증 상태 간의 전이가 가능하다는 것을 나타낸다.
• 모델는 면역세포 밀도 역학이 질병 진행을 어떻게 이끄는지 이해하는 데 이론적 기초를 제공하며, 향후 실험적 검증을 위한 검증 가능한 예측을 제시한다.