[논문 리뷰] Implications of the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype in metastasis

Mohit Kumar Jolly, Marcelo Boareto외 6명|arXiv (Cornell University)|2015. 05. 27.

Cancer Cells and Metastasis참고 문헌 206인용 수 205

한 줄 요약

이 논문은 상피성/간엽성(E/M) 융합형태—상피성 및 간엽성 특성을 동시에 발현하는 형태—가 공동 전이를 이끄는 이유를 설명한다. 이는 순환 중 종양세포(CDC) 클러스터가 공동으로 이동하고, 프로그램된 세포사멸에 저항하며, 완전히 간엽성 세포보다 더 효과적으로 전이성 병변을 유도할 수 있도록 해주기 때문이다. 연구는 EMT/MET 조절 네트워크에서 세 가지 상태로의 전환을 가능하게 하는 삼중 스위치를 규명하여, 이 중간형태가 종양-stroma 상호작용과 전이 효율성의 핵심이 됨을 밝혀냈다.

ABSTRACT

Understanding cell-fate decisions during tumorigenesis and metastasis is a major challenge in modern cancer biology. One canonical cell-fate decision that cancer cells undergo is Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) and its reverse Mesenchymal-to-Epithelial Transition (MET). While transitioning between these two phenotypes - epithelial and mesenchymal - cells can also attain a hybrid epithelial/mesenchymal (i.e. partial or intermediate EMT) phenotype. Cells in this phenotype have mixed epithelial (e.g. adhesion) and mesenchymal (e.g. migration) properties, thereby allowing them to move collectively as clusters of Circulating Tumor Cells (CTCs). If these clusters enter the circulation, they can be more apoptosis-resistant and more capable of initiating metastatic lesions than cancer cells moving individually with wholly mesenchymal phenotypes, having undergo a complete EMT. Here, we review the operating principles of the core regulatory network for EMT/MET that acts as a three-way switch giving rise to three distinct phenotypes - epithelial, mesenchymal and hybrid epithelial/mesenchymal. We further characterize this hybrid E/M phenotype in terms of its capabilities in terms of collective cell migration, tumor-initiation, cell-cell communication, and drug resistance. We elucidate how the highly interconnected coupling between these modules coordinates cell-fate decisions among a population of cancer cells in the dynamic tumor, hence facilitating tumor-stoma interactions, formation of CTC clusters, and consequently cancer metastasis. Finally, we discuss the multiple advantages that the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype have as compared to a complete EMT phenotype and argue that these collectively migrating cells are the primary 'bad actors' of metastasis.

연구 동기 및 목표

• 암 진행에서 상피성에서 간엽성 전이(EMT) 및 그 반대 과정인 MET의 조절 메커니즘을 이해하기 위해.
• 공동 세포 이동과 종양 유도 능력에서 중요한 기능적 의의를 지닌 중간형 융합 E/M 형상의 기능적 중요성을 조사하기 위해.
• EMT/MET의 핵심 조절 네트워크가 상피성, 간엽성, 융합형 E/M의 세 가지 다른 형상을 안정화시키는 삼중 스위치 역할을 하는 방식을 밝혀내기 위해.
• 생존, 공동 이동, 전이 가능성 측면에서 완전히 간엽성 세포보다 융합형 E/M 세포가 가지는 이점 분석하기 위해.
• 세포 간 상호작용과 네트워크 결합이 전이 과정에서 공동 행동을 조율하는 데 수행하는 역할 탐색하기 위해.

제안 방법

• 핵심 EMT/MET 조절 네트워크를 삼중 스위치로 분석하여 주요 전사인자(SNAIL, ZEB, miR-200 등)와 미크로RNA를 포함한다.
• 이분기적 및 다분기적 역학을 시뮬레이션하기 위해 수학적 모델링 및 시스템 생물학적 접근법을 사용한다.
• CTC 클러스터에 대한 실험 데이터 통합을 통해 공동 이동, 프로그램된 세포사멸 저항성, 종양 유도 가능성 평가.
• 융합형태 유지에 기여하는 세포 간 부착 단백질(E-cadherin 등)과 이동성 인자(vimentin 등)의 역할 검토.
• 기계적 자극, 신호 전달 경로, 유전자 조절 네트워크 간의 상호작용이 융합형 E/M 상태를 안정화시키는 방식 조사.
• 조절 모듈 간의 네트워크 구조 분석을 통해 종양 세포 집단 내에서 세포 결정의 조율 메커니즘 이해하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 EMT/MET 조절 네트워크는 어떻게 융합형 상피성/간엽성 형상을 생성하고 안정화하는가?
• RQ2 전이 과정에서 융합형 E/M 형상이 완전히 상피성 또는 간엽성 상태보다 가지는 기능적 이점은 무엇인가?
• RQ3 융합형 E/M 형상을 지닌 CTC 클러스터는 단일 세포 확산보다 전이 가능성에서 어떻게 향상되는가?
• RQ4 공동 세포 이동은 융합형 E/M CTC 클러스터의 생존 능력과 종양 유도 능력에 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 EMT/MET 네트워크의 조절 모듈 간 결합은 이질적인 종양 세포 집단 내에서 공동 세포 결정을 어떻게 조율하는가?

주요 결과

• 융합형 E/M 형상은 EMT/MET 조절 네트워크의 삼중 스위치에 의해 안정화되어 상피성 및 간엽성 특성을 동시에 발현한다.
• 융합형 E/M CTC 클러스터는 단일 간엽성 세포보다 프로그램된 세포사멸에 더 높은 저항성을 보이며, 순환 중 생존율이 높아진다.
• 융합형 E/M 클러스터의 공동 이동은 개별 세포 확산보다 더 효율적인 전이성 뿌리내림을 가능하게 한다.
• 융합형 E/M 형상은 더 강력한 세포 간 상호작용과 조율 능력을 제공하여 종양 유도 가능성을 높인다.
• 융합형 E/M 상태는 이동성과 생존 능력의 이점을 결합하여 완전히 간엽성 상태보다 더 높은 전이 능력을 지닌다.
• 매우 밀접하게 연결된 조절 네트워크는 동적인, 집단 수준의 세포 결정 조율을 가능하게 하여 종양-stroma 상호작용과 전이를 촉진한다.