[논문 리뷰] Implications of the virus-encoded miRNA and host miRNA in the pathogenicity of SARS-CoV-2

Zhi Liu, Jianwei Wang외 9명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 10.

MicroRNA in disease regulation참고 문헌 56인용 수 29

한 줄 요약

이 계산 기반 연구는 SARS-CoV-2의 병원성에 관여하는 바이러스 유래 및 숙주 미세소RNA(microRNA, miRNA)의 역할을 조사한다. 생물정보학 도구를 사용하여, 바이러스의 TMPRSS2 발현을 증가시켜 바이러스 침입을 촉진하는 바이러스 유래 miRNA(MR147-3p)를 예측하였고, 동시에 SARS-CoV-2 스푸이크 단백질을 억제할 가능성이 있는 숙주 miR-4661-3p를 규명하여 감염 및 면역 회피에 관여하는 핵심 조절 메커니즘을 제시한다.

ABSTRACT

The outbreak of COVID-19 caused by SARS-CoV-2 has rapidly spread worldwide and has caused over 1,400,000 infections and 80,000 deaths. There are currently no drugs or vaccines with proven efficacy for its prevention and little knowledge was known about the pathogenicity mechanism of SARS-CoV-2 infection. Previous studies showed both virus and host-derived MicroRNAs (miRNAs) played crucial roles in the pathology of virus infection. In this study, we use computational approaches to scan the SARS-CoV-2 genome for putative miRNAs and predict the virus miRNA targets on virus and human genome as well as the host miRNAs targets on virus genome. Furthermore, we explore miRNAs involved dysregulation caused by the virus infection. Our results implicated that the immune response and cytoskeleton organization are two of the most notable biological processes regulated by the infection-modulated miRNAs. Impressively, we found hsa-miR-4661-3p was predicted to target the S gene of SARS-CoV-2, and a virus-encoded miRNA MR147-3p could enhance the expression of TMPRSS2 with the function of strengthening SARS-CoV-2 infection in the gut. The study may provide important clues for the mechisms of pathogenesis of SARS-CoV-2.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 게놈에서 계산적 걸러내기 방법을 통해 잠재적 miRNA를 식별하기 위해.
• 바이러스 및 숙주 miRNA의 타겟 유전자를 바이러스 및 인간 게놈에서 예측하기 위해.
• 감염 기간 동안 miRNA 조절 이상이 숙주 세포 경로에 미치는 영향을 조사하기 위해.
• SARS-CoV-2 병원성에서 특정 miRNA–타겟 상호작용의 기능적 의미를 탐색하기 위해.
• 질병 진행 과정의 치료 타겟 또는 생물학적 표지자로 기능할 수 있는 후보 miRNA를 식별하기 위해.

제안 방법

• 헤어핀 구조를 가진 잠재적 miRNA 서열을 탐색하기 위해 SARS-CoV-2 게놈을 스캔하는 계산 알고리즘을 사용하였다.
• 타겟 예측 도구를 활용하여 SARS-CoV-2 및 인간 전사체에서 miRNA 타겟을 예측하였다.
• 감염 기간 동안의 miRNA 발현 변화 패턴을 평가하기 위해 숙주 miRNA 발현 데이터를 통합하였다.
• miRNA 타겟 유전자에 대한 기능적 풍부도 분석을 수행하여 과도하게 표현된 생물학적 과정을 식별하였다.
• 인공지능 예측 및 문헌 지원을 통해 핵심 miRNA–타겟 상호작용을 검증하였다.
• 바이러스 침입 및 면역 조절에 관여하는 것으로 예측된 miR-4661-3p와 MR147-3p에 대해 기능적 기전을 집중적으로 분석하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2 게놈에서 유래된 miRNA는 무엇이며, 그들의 잠재적 타겟은 무엇인가?
• RQ2 숙주 miRNA는 SARS-CoV-2 게놈과 어떻게 상호작용하며, 감염 기간 동안 어떤 miRNA가 조절 이상을 보이는가?
• RQ3 감염 조절 miRNA에 의해 타겟으로 지정된 유전자 집단에서 과도하게 표현된 생물학적 과정은 무엇인가?
• RQ4 특정 miRNA가 숙주 또는 바이러스 유전자 조절을 통해 SARS-CoV-2 감염성을 증가시키거나 억제할 수 있는가?
• RQ5 miR-4661-3p와 MR147-3p는 SARS-CoV-2 병원성 맥락에서 어떤 기능적 의의를 지닌다?

주요 결과

• 헤어핀 구조를 가진 잠재적 바이러스 유래 miRNA인 MR147-3p가 인간의 TMPRSS2 유전자 발현을 증가시킬 것으로 예측되어, 숙주 세포로의 바이러스 침입을 촉진할 수 있다.
• 숙주 miRNA인 hsa-miR-4661-3p가 SARS-CoV-2 스푸이크(S) 유전자를 타겟으로 할 것으로 예측되어, 잠재적인 항바이러스 메커니즘이 존재할 수 있음을 시사한다.
• 감염 조절 miRNA에 의해 조절되는 유전자 집단에서 가장 뚜렷하게 풍부한 생물학적 과정은 면역 반응 및 세 cytoskeleton 조직이었다.
• 이 연구는 MR147-3p가 TMPRSS2 발현 증가를 통해 장에서의 SARS-CoV-2 감염을 증폭시킬 잠재적 메커니즘으로 규명하였다.
• 기능적 분석 결과, miRNA 매개 유전자 조절이 감염 기간 동안 면역 회피 및 세 cytoskeleton 재편성에 기여할 수 있음을 밝혔다.
• 연구 결과는 바이러스 및 숙주 miRNA가 숙주 유전자 조절 및 바이러스 면역 회피 메커니즘을 통해 SARS-CoV-2 병원성 조절에 핵심적인 역할을 한다고 제안한다.