[논문 리뷰] Improving heritability estimation by a variable selection approach in sparse high dimensional linear mixed models

Anna Bonnet, Céline Lévy‐Leduc외 3명|arXiv (Cornell University)|2015. 07. 22.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 27인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 희박한 고차원 선형 혼합 모델에 대한 새로운 유전성 추정 방법인 EstHer을 제안한다. 이 방법은 먼저 유전적 원인이 되는 변이를 변수 선택을 통해 식별한 후 최대우도 기반으로 유전성을 추정함으로써 정밀도를 향상시킨다. 기존 방법과 비교해 유의미하게 좁은 신뢰구간을 제공하며, 특히 높은 희박성 조건에서도 유사한 계산 비용을 유지한다. 이는 합성 데이터 및 신경해부학적 Imagen 데이터를 통해 검증되었다.

ABSTRACT

Motivated by applications in neuroanatomy, we propose a novel methodology for estimating the heritability which corresponds to the proportion of phenotypic variance which can be explained by genetic factors. Estimating this quantity for neuroanatomical features is a fundamental challenge in psychiatric disease research. Since the phenotypic variations may only be due to a small fraction of the available genetic information, we propose an estimator of the heritability that can be used in high dimensional sparse linear mixed models. Our method consists of three steps. Firstly, a variable selection stage is performed in order to recover the support of the genetic effects -- also called causal variants -- that is to find the genetic effects which really explain the phenotypic variations. Secondly, we propose a maximum likelihood strategy for estimating the heritability which only takes into account the causal genetic effects found in the first step. Thirdly, we compute the standard error and the 95% confidence interval associated to our heritability estimator thanks to a nonparametric bootsrap approach. Our main contribution consists in providing an estimation of the heritability with standard errors substantially smaller than methods without variable selection when the genetic effects are very sparse. Since the real genetic architecture is in general unknown in practice, we also propose an empirical criterion which allows the user to decide whether it is relevant to apply a variable selection based approach or not. We illustrate the performance of our methodology on synthetic and real neuroanatomic data coming from the Imagen project. We also show that our approach has a very low computational burden and is very efficient from a statistical point of view.

연구 동기 및 목표

• 단일 SNP가 유전적으로 기여하는 비율이 매우 낮은 신경해부학적 특성에서의 유전성 추정 과제를 해결한다.
• 모든 SNP가 동일하게 기여한다는 가정을 하는 기존 방법의 한계를 극복하여 정밀도가 떨어지는 유전성 추정을 방지한다.
• 유전적 효과의 희박성을 활용하여 통계적 정밀도를 향상시키고 계산 비용이 낮은 방법을 개발한다.
• 변수 선택 기반(EstHer)과 비선택 기반(예: HiLMM) 접근법 간의 선택을 안내할 决정 기준을 제시한다.
• 후속 기능 분석을 위한 생물학적으로 의미 있는 SNP 집합을 식별할 수 있도록 한다.

제안 방법

• 고차원 데이터에서 유전적 효과의 지지 집합(즉, 비영인 SNP 효과)을 식별하기 위해 변수 선택 절차(예: Lasso 또는 유사 방법)를 적용한다.
• 선택된 유전적 원인이 되는 변이만 포함된 축소 모델에서 최대우도 기반으로 유전성을 추정한다.
• 비모수 부트스트랩을 통해 표준오차와 95% 신뢰구간을 계산하여 강인한 추론을 확보한다.
• 합성 데이터에서 추정 오차를 최소화하는 방식으로 변수 선택 임계값을 데이터 기반으로 校정한다.
• 다양한 임계값에서의 신뢰구간 겹침 수를 기반으로 변수 선택이 추정 안정성 향상에 기여하는지 평가할 수 있는 경험적 기준을 제안한다.
• 전체 파ipeline를 R 패키지 EstHer로 구현하여 CRAN 및 제1저자 웹사이트에서 공개한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 희박한 유전적 효과를 가진 고차원 선형 혼합 모델에서 변수 선택이 유전성 추정의 정밀도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 제안된 방법의 성능은 기존의 유전성 추정기법들(HiLMM, GCTA 등)과 비교해 신뢰구간 너비와 정확성 측면에서 어떻게 다른가?
• RQ3 실제 신경해부학적 데이터에서 변수 선택의 최적 임계값은 무엇이며, 진짜 유전 구조에 대한 사전 지식 없이 이를 어떻게 校정할 수 있는가?
• RQ4 유전성 추정에서 표준 방법보다 변수 선택 기반 접근법을 사용하는 것이 통계적으로 유리한 조건은 무엇인가?
• RQ5 제안된 방법은 유전적 변이가 표현형 분산에 기여하는 생물학적으로 의미 있는 SNP 집합을 식별할 수 있는가? 이는 후속 기능 분석을 가능하게 한다.

주요 결과

• EstHer는 특히 유전적 원인이 되는 SNP 비율이 낮을 때(HiLMM 및 GCTA 대비) 신뢰구간이 유의미하게 좁아진다.
• pa, amy, acc와 같은 표현형에서 EstHer는 HiLMM 및 GCTA보다 좁은 구간을 제공할 뿐 아니라, 이들의 구간에 완전히 포함되는 결과를 보였으며, 이는 더 높은 정밀도를 의미한다.
• Imagen 데이터에서 변수 선택의 최적 임계값은 시뮬레이션을 통해 진짜 유전성과 추정 유전성 간 절대차이를 최소화한 결과 0.79로 도출되었다.
• 경험적 결정 기준(다양한 임계값에서의 신뢰구간 겹침 수)은 EstHer가 비선택 기반 방법보다 성능이 뛰어난 표현형을 효과적으로 식별하는 데 성공했다.
• 이 방법은 낮은 계산 부담을 유지하여 대규모 유전 데이터 세트에 적용 가능했으며, 오픈소스 R 패키지 EstHer로 구현되어 있다.
• EstHer는 표준 LMM 접근법이 제공하지 않는 바이오로지컬 통찰을 제공하기 위해 후보 유전적 원인이 되는 SNP 목록도 제공한다.