[논문 리뷰] In Silico Approaches to Deliver Better Antibodies by Design: The Past, the Present and the Future

Andreas Evers, Shipra Malhotra외 1명|arXiv (Cornell University)|2023. 05. 12.

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 초기 단계에서 안정성, 용해도, 낮은 이환성 등의 가공성 특성을 수반하는 항체 서열에 사전에 통합함으로써 더 나은 치료용 항체를 설계하기 위한 in silico 접근법의 발전을 검토한다. 구조 기반 설계, 머신 러닝, 딥 러닝이 항체 라이브러리의 최적화와 발견 속도를 가속화하고 임상 실패율을 낮추는 데 활용되고 있음을 설명한다.

ABSTRACT

The recognition of the importance of drug-like properties beyond potency to reduce clinical attrition of biologics has driven significant progress in the development of in vitro and in silico tools for developability assessment of antibody sequences. It is now routine to identify and eliminate or optimize antibody hits with poor developability profiles. To further accelerate discovery timelines and reduce clinical and non-clinical development attrition rates, more proactive in silico approaches to design sequence spaces with favorable developability profiles are required. From pragmatically front-loading structure based drug design for developability, to combining next generation sequencing with machine learning to shape screening libraries, to adapting the use of artificial intelligence and deep learning for immunoglobulins, we review herein progressively more proactive approaches to developability by design.

연구 동기 및 목표

• 치료용 항체의 높은 임상 실패율을 줄이기 위해 발견 단계 초반에 가공성 프로필을 향상시키기.
• 반응형 가공성 평가의 한계를 극복하기 위해 사전적 in silico 설계로 전환하기.
• 구조 생물학, 차세대 염기서열 분석, 머신 러닝을 통합하여 합리적인 항체 공학을 이끌기.
• 물리화학적 특성의 컴퓨터 예측을 통해 비임상 및 임상 시험의 실패를 최소화하여 치료용 항체 개발 속도를 높이기.
• 인간 면역글로불린에 대해 인공지능과 딥 러닝을 활용한 '가공성 설계'의 새로운 패러다임을 선도하기.

제안 방법

• 항체의 안정성, 용해도, 응집 경향성을 예측하고 최적화하기 위해 구조 기반 약물 설계를 활용한다.
• 항체 서열-구조-기능 관계를 기반으로 훈련된 머신 러닝 모델을 적용하여 가공성 리스크를 예측한다.
• 차세대 염기서열 분석 데이터를 계산 모델과 통합하여 물리화학적 특성이 유리한 고품질의 걸러내기 라이브러리 구축한다.
• 딥 러닝 프레임워크를 활용하여 면역글로불린 서열의 복잡한 패턴을 모델링하고 기능성 및 가공성 특성을 예측한다.
• in silico 도구와 in vitro 검증을 결합하여 실험적 테스트 이전에 항체 후보를 반복적으로 개선한다.
• 효능, 특이성, 가공성 간의 균형을 유지하기 위해 다목적 최적화 전략을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 in silico 방법을 어떻게 활용하여 초기 단계에서 뛰어난 가공성을 갖춘 항체 서열을 사전에 설계할 수 있는가?
• RQ2 머신 러닝과 딥 러닝은 치료용 항체의 물리화학적 특성을 예측하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 차세대 염기서열 분석 데이터는 어떻게 계산 모델과 통합되어 라이브러리 설계를 향상시킬 수 있는가?
• RQ4 구조 기반 in silico 도구는 항체 치료제의 임상 실패 위험을 어떻게 줄이는가?
• RQ5 항체 발견에서 반응형 평가에서 사전적 평가로의 전환 과정에서의 주요 과제와 기회는 무엇인가?

주요 결과

• in silico 도구는 반응형 가공성 스크리닝에서 사전적 설계로 진화하여 후기 단계의 임상 실패율을 크게 낮추었다.
• 항체 서열과 구조를 기반으로 훈련된 머신 러닝 모델은 용해도, 안정성, 응집 경향성을 높은 정확도로 예측할 수 있다.
• 차세대 염기서열 분석과 계산 모델의 통합은 유리한 가공성 프로필을 지닌 강화된 항체 라이브러리 제작을 가능하게 한다.
• 딥 러닝 접근법은 면역글로불린에서 이환성 및 약동학과 같은 복잡한 특성을 예측하는 데 강력한 잠재력을 보이고 있다.
• 사전적 in silico 설계는 후속 개발 단계에서 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸리는 실험적 최적화의 필요성을 줄인다.
• 구조 생물정보학, 인공지능, 고속 염기서열 분석의 융합은 치료용 항체 개발의 새로운 시대인 '가공성 설계'를 가능하게 하고 있다.