[논문 리뷰] In-silico Feedback Control of a MIMO Synthetic Toggle Switch via Pulse-Width Modulation

Agostino Guarino, Davide Fiore외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 11. 15.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 15인용 수 13

한 줄 요약

이 논문은 펄스폭 변조(PWM) 입력을 사용하여 다중입력다중출력(MIMO) 합성 토글 스위치를 중간 유전자 발현 수준에서 안정화하기 위해 모델 기반 PI-PWM 및 제로 평균 동역학(ZAD)이라는 두 가지 피드백 제어 전략을 제안한다. 토글 스위치의 평균 모델을 활용하여 제어기는 실시간으로 듀티 사이클을 동적으로 조정하며, 이로 인해 인구 전체의 일관성과 강건성을 달성한다. 특히 확산 지연 조건 하에서 PI-PWM 전략이 ZAD 전략보다 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

The synthetic toggle switch, first proposed by Gardner & Collins [1] is a MIMO control system that can be controlled by varying the concentrations of two inducer molecules, aTc and IPTG, to achieve a desired level of expression of the two genes it comprises. It has been shown [2] that this can be accomplished through an open-loop external control strategy where the two inputs are selected as mutually exclusive periodic pulse waves of appropriate amplitude and duty-cycle. In this paper, we use a recently derived average model of the genetic toggle switch subject to these inputs to synthesize new feedback control approaches that adjust the inputs duty-cycle in real-time via two different possible strategies, a model based hybrid PI-PWM approach and a so-called Zero-Average dynamics (ZAD) controller. The controllers are validated in-silico via both deterministic and stochastic simulations (SSA) illustrating the advantages and limitations of each strategy

연구 동기 및 목표

• 열린 루프 제어의 한계를 해결하여 합성 토글 스위치를 중간 발현 수준에서 안정화하는 것.
• 더 나은 강건성과 일관성을 위해 실시간 피드백 제어 전략을 개발하여 PWM 듀티 사이클을 동적으로 조정하는 것.
• 모델 기반 및 ZAD 제어 접근법의 효과성을 결정론적 및 확률론적 시뮬레이션 환경에서 검증하는 것.
• 유도제 확산 동역학이 제어 성능에 미치는 영향을 조사하는 것.
• 주기적이고 상호 배제적인 입력을 사용하여 합성 유전자 회로의 체내 외부 제어 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• 토글 스위치의 준정적상태 평균 모델을 사용하여 피드백 제어 법칙을 유도한다.
• 유전자 발현 평균의 형광 피드백을 기반으로 듀티 사이클을 조정하는 PI-PWM 제어기를 적용한다.
• 상태 변수의 평균 탈진을 0으로 유지하기 위해 PWM 입력 설계를 통해 제로 평균 동역학(ZAD) 제어기를 적용한다.
• 각 제어 주기 동안 상태 동역학의 조각별 선형 근사치를 사용하여 듀티 사이클 방정식을 유도한다.
• 유도제 확산 동역학 유무에 관계없이 결정론적 및 확률론적 시뮬레이션(SSA)을 통해 제어기를 검증한다.
• 모델 불확실성에 대한 강건성, 수렴 속도, 인구 분산 측면에서 성능을 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 PWM 듀티 사이클 조정을 통한 피드백 제어가 두 개의 안정한 평형 상태를 피하면서 합성 토글 스위치를 중간 발현 수준에서 안정화할 수 있는가?
• RQ2 모델 기반 PI-PWM 제어기가 평균 값만을 사용하는 열린 루프 제어나 평균 제어보다 인구 전체의 일관성을 어떻게 향상시키는가?
• RQ3 유도제 확산 동역학이 도입되었을 때 ZAD 제어기의 성능 제한은 무엇인가?
• RQ4 확산 지연를 명시적으로 모델링하지 않더라도 ZAD 제어기가 안정성과 정확성을 유지할 수 있는가?
• RQ5 내재된 생화학적 노이즈와 인구 이질성이 제어기의 강건성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• PI-PWM 피드백 제어기는 확률론적 노이즈 조건 하에서도 낮은 인구 분산으로 목표 중간 발현 수준으로 토글 스위치를 성공적으로 이동시켰다.
• PI-PWM 전략은 17개의 세포로 구성된 인구 전체에서 일관성을 유지하며 낮은 표준편차를 유지한다. 반면 평균 값 전용 PI 제어기는 인구 분열 현상을 유발한다.
• 확산 동역학이 없는 조건에서 ZAD 제어기는 정확한 조절을 달성하였으며, 결정론적 및 확률론적 시뮬레이션 모두에서 안정적인 수렴을 보였다.
• 확산 동역학을 고려할 경우 ZAD 제어기는 모델링되지 않은 시간 지연로 인해 성능을 유지를 하지 못했으며, 이는 제어기가 시스템 동역학에 민감함을 시사한다.
• 모델 기반 PI-PWM 접근 방식은 현실적인 생물학적 지연 조건 하에서 ZAD보다 더 강건함을 보였으며, 이는 체내 적용에 있어 우월성을 시사한다.
• 두 제어기 모두 주기적이고 상호 배제적인 PWM 입력을 사용하여 합성 유전자 회로의 안정적이고 일관된 제어가 가능함을 입증하였다.