[논문 리뷰] In silico high-resolution whole lung model to predict the locally delivered dose of inhaled drugs

Maximilian J. Grill, Jonas Biehler외 9명|arXiv (Cornell University)|2023. 07. 07.

Inhalation and Respiratory Drug Delivery인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 고해상도의 시뮬레이션 전체 폐 모델을 제시하며, 고해상도 CT 스캔에서 유도된 환자 특이적 기도 해부학적 구조에서의 기류 및 입자 이동을 시뮬레이션하여 흡입 약물 침착을 정확하게 예측한다. 이 모델은 10개의 임상 사례에서 실내 SPECT/CT 데이터와 강한 상관관계(ρ = 0.91)를 보이며, 기능성 기도 대비 호흡 영역과 같은 지역 및 lobular 침착 분율을 정밀하게 예측할 수 있으며, 질병 비교를 위한 부피 정규화 지표를 제공한다.

ABSTRACT

The big crux with drug delivery to human lungs is that the delivered dose at the local site of action is unpredictable and very difficult to measure, even a posteriori. It is highly subject-specific as it depends on lung morphology, disease, breathing, and aerosol characteristics. Given these challenges, computational approaches have shown potential, but have so far failed due to fundamental methodical limitations. We present and validate a novel in silico model that enables the subject-specific prediction of local aerosol deposition throughout the entire lung. Its unprecedented spatiotemporal resolution allows to track each aerosol particle anytime during the breathing cycle, anywhere in the complete system of conducting airways and the alveolar region. Predictions are shown to be in excellent agreement with in vivo SPECT/CT data for a healthy human cohort. We further showcase the model's capabilities to represent strong heterogeneities in diseased lungs by studying an IPF patient. Finally, high computational efficiency and automated model generation and calibration ensure readiness to be applied at scale. We envision our method not only to improve inhalation therapies by informing and accelerating all stages of (pre-)clinical drug and device development, but also as a more-than-equivalent alternative to nuclear imaging of the lungs.

연구 동기 및 목표

• 흡입 약물 침착을 정확하게 예측하기 위해 환자 특이적 고해상도 전체 인간 폐의 계산 모델을 개발하는 것.
• 입자 크기, 호흡 패턴, 캐리어 가스의 변화가 있는 제어된 임상 연구에서의 고품질 실내 SPECT/CT 데이터와의 비교를 통해 모델을 검증하는 것.
• 기능적 기도와 호흡 영역을 포함한 해부학적으로 구분된 영역에서의 침착을 부피 정규화 지표를 사용하여 정량화하여 질병 모델링에 기여하는 것.
• 개인 맞춤형 흡입 치료 설계를 지원하기 위해 지역적 약물 전달 패턴의 시뮬레이션 기반 예측을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• 이전 임상 연구에서 유도된 분할 마스크를 사용하여 고해상도 CT 스캔에서 환자 특이적 폐 및 기도 해부학적 구조를 재구성하였다.
• 재귀적 공간 메시 채우기 트리 성장 알고리즘이 CT 해상도를 초월하여 하이브리드 환자 특이적/형태학적 기도 모델을 생성하도록 기도 수를 확장하였다.
• 감쇠된 차원의 나비에-스토크스 방정식을 풀기 위한 물리 기반 시뮬레이션은 갈비판 및 횡격막 기구와의 결합을 통해 폐 조직 변형을 포함하였다.
• 라그랑주 입자 추적 방법을 사용하여 관성 충격,沈降 및 간섭을 고려한 에어로졸 이동 및 침착을 시뮬레이션하였다.
• 검증 코hort의 실내 영상 및 피루미터리 데이터를 사용하여 기도, 폐포 및 가슴벽의 물리적 특성을 校정하였다.
• 침착은 각 lobus, 기도 세대 및 하위 영역(기능성 기도 대비 호흡 영역)으로 정량화되었으며, 비교 분석을 위해 부피 정규화된 침착 분율이 사용되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다양한 호흡 패턴과 입자 크기에서 고해상도 환자 특이적 시뮬레이션 폐 모델이 지역적 흡입 약물 침착을 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 건강한 환자에서 시뮬레이션된 침착이 실내 SPECT/CT 측정치와 얼마나 잘 일치하는가?
• RQ3 임상 영상의 해상도 한계를 고려할 때, 모델이 기능성 기도와 호흡 영역의 침착을 얼마나 잘 구분할 수 있는가?
• RQ4 부피 정규화된 침착 분율은 건강한 폐 영역과 병변 영역 간의 약물 전달을 의미 있는 방식으로 비교하는 데 어떻게 기여하는가?
• RQ5 다양한 해부학적 하위 영역에서 질량 분율 오분류의 예측 정확도는 어떠한가?

주요 결과

• 이 모델은 모든 10개의 검증 사례와 20개의 폐 영역(좌우)에서 예측된 침착 분율과 실내 측정된 침착 분율 간 피어슨 상관계수 ρ = 0.91을 달성하였다.
• 모델은 라이브 침착 분율을 중앙 오차 0.025(IQR: 0.015–0.040)로 예측하여 지역적 약물 전달 예측의 높은 정밀도를 보였다.
• 부피 정규화된 침착 분율은 크기 차이 편향을 보완하여 건강한 폐와 병변 영역 간의 에어로졸 침착 패턴을 신뢰성 있게 비교할 수 있게 하였다.
• 모델은 기능성 기도와 호흡 영역의 침착을 성공적으로 구분하였으며, 시뮬레이션된 CADF(CA: 기능성 기도 침착 분율)는 삼투성 영상에서의 24시간 청소 데이터와 강한 상관관계(ρ = 0.85)를 보였다.
• 입자 침착은 기도 세대별로 정량화되었으며, 대부분의 침착이 첫 6~8세대에서 발생하고 입자 크기와 호흡 패턴에 따라 상당한 변동이 있음을 밝혀냈다.
• 모델은 입자 크기(MMAD: 3.1–5.7 µm)와 흡기량(600–1000 mL)이 다양한 조건에서도 뚜렷한 예측 성능을 유지하며 뛰어난 내구성을 보였다.