[논문 리뷰] In Silico Screening of Some Naturally Occurring Bioactive Compounds Predicts Potential Inhibitors against SARS-COV-2 (COVID-19) Protease

Ashok Kumar Mishra, Satya Prakash Tewari|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 03.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 15인용 수 6

한 줄 요약

이 *in silico* 연구는 *Anthocephalus cadamba*에서 유래한 아홉 가지 천연 존재하는 생활물질 화합물을 대상으로 SARS-CoV-2 메인 프로테아제(Mpro)의 억제 가능성 평가를 수행하였다. 밀도함수이론(B3LYP/631+G(d,p))과 분자 도킹을 활용한 결과, 올레아닉 산이 가장 높은 친화도를 보이며 최우선 예측 억제제로 나타났고, 그 다음으로 우르솔릭 산 및 기타 화합물들이 뒤를 이었다. 이는 향후 생체 내 검증을 거쳐 저비용, 저독성의 항코로나19 후보제로 활용될 가능성을 시사한다.

ABSTRACT

SARS-COV-2 identified as COVID-19 in Wuhan city of China in the month of December, 2019 has now been declared as pandemic by World Health Organization whose transmission chain and cure both have emerged as a tough problem for the medical fraternity. The reports pertaining to the treatment of this pandemic are still lacking. We firmly believe that Nature itself provides a simple solution for any complicated problem created in it which motivated us to carry out In Silico investigations on some bioactive natural compounds reportedly found in the fruits and leaves of Anthocephalus Cadamba which is a miraculous plant found on the earth aiming to predict the potential inhibitors against aforesaid virus. Having modeled the ground state ligand structure of the such nine natural compounds applying density functional theory at B3LYP/631+G (d, p) level we have performed their molecular docking with SARS-COV-2 protease to calculate the binding affinity as well as to screen the binding at S-protein site during ligand-protein interactions. Out of these nine studied naturally occurring compounds; Oleanic Acid has been appeared to be potential inhibitor for COVID-19 followed by Ursolic Acid, IsoVallesiachotamine,Vallesiachotamine,Cadambine,Vincosamide-N-Oxide, Isodihydroamino-cadambine, Pentyle Ester of Chlorogenic Acid and D-Myo-Inositol. Hence these bioactive natural compounds or their structural analogs may be explored as anti-COVID19 drug agent which will be possessing the peculiar feature of cost-less synthesis and less or no side effect due to their natural occurrence. The solubility and solvent-effect related to the phytochemicals may be the point of concern. The In-vivo investigations on these proposed natural compounds or on their structural analogs are invited for designing and developing the potential medicine/vaccine for the treatment of COVID-19 pandemic.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 메인 프로테아제(Mpro)에 대한 억제 활성을 가진 천연 존재하는 생활물질 화합물을 규명하는 것.
• 계산 기반 방법을 활용하여 이러한 화합물이 바이러스 프로테아제와의 친화도 및 상호작용 안정성을 평가하는 것.
• *Anthocephalus cadamba*에서 유래한 화합물 중에서 낮은 결합 에너지와 구조적 호환성을 확보한 리드 화합물을 선별하여 향후 약물 개발을 위한 기초를 마련하는 것.
• 저비용, 저독성의 치료 후보제로 천연 화합물 또는 그 유사체를 제안하는 것.

제안 방법

• B3LYP/631+G(d,p) 수준의 밀도함수이론(DFT)을 활용하여 *Anthocephalus cadamba*에서 유래한 아홉 가지 생활물질 화합물의 기저 상태 기하구조를 모델링하였다.
• 분자 도킹 시뮬레이션을 수행하여 화합물과 SARS-CoV-2 메인 프로테아제(Mpro) 간의 친화도를 예측하였다.
• 결합 상호작용을 S-단백질 결합 부위에서 분석하여 리간드-단백질 복합체의 특이성과 안정성을 평가하였다.
• 결합 친화도 값(kcal/mol 단위)을 계산하고 순위를 매겨 가장 강력한 억제제를 식별하였다.
• 상위 화합물의 구조 분석을 통해 수소 결합, 비극성 상호작용 및 결합 부위의 적합성 등을 평가하였다.
• 합성 비용이 낮고 부작용이 최소화되는 화합물을 우선시하기 위해 천연 존재하는 화합물에 초점을 맞추었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 *Anthocephalus cadamba*에서 유래한 천연 존재 화합물 중 SARS-CoV-2 메인 프로테아제(Mpro)에 가장 강한 친화도를 보이는 것은 무엇인가?
• RQ2 이 화합물들의 구조적 특징이 프로테아제 활성 부위와의 상호작용에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 계산 기반 방법은 식물 유래 생활물질 화합물 라이브러리에서 SARS-CoV-2 Mpro의 잠재적 억제제를 신뢰성 있게 예측할 수 있는가?
• RQ4 시험한 아홉 가지 화합물 간의 상대적 결합 친화도 순위는 어떻게 되는가?
• RQ5 식별된 화합물 중에서 프로테아제 활성 부위에서 높은 특이성과 안정성을 보여주는 우수한 결합 방식을 보이는 것은 있는가?

주요 결과

• 올레아닉 산는 시험한 아홉 가지 화합물 중에서 가장 높은 친화도(가장 낮은 결합 에너지)를 보이며 SARS-CoV-2 메인 프로테아제에 대한 가장 강력한 예측 억제제로 나타났다.
• 우르솔릭 산은 친화도 순위에서 두 번째로 높아 항코로나19 약물 개발을 위한 주요 리드 화합물로 강력한 잠재력을 보였다.
• 이소발레시아코타민, 발레시아코타민, 카단빈, 티브코사마이드-N-옥사이드, 이소디하이드로아미노-카단빈, 클로로제닉 산의 펜틸 에스터, D-미오인오시톨은 결합 에너지 및 상호작용 프로파일을 바탕으로 중간에서 우수한 억제제로 규명되었다.
• 상위 화합물들은 프로테아제의 S-단백질 결합 부위 내에서 유리한 수소 결합과 비극성 상호작용을 보였다.
• 이 연구는 저비용 합성과 최소한의 부작용을 가진 천연 화합물이 항-SARS-CoV-2 치료제 후보로 실현 가능하다는 잠재력을 강조한다.
• 저자들은 이러한 화합물 또는 그 구조 유사체의 항바이러스 효과를 확인하기 위해 생체 내 검증이 필요하다고 강조한다.