[논문 리뷰] Individual-based and continuum models of phenotypically heterogeneous growing cell populations

Fiona R. Macfarlane, Xinran Ruan외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 02. 14.

Mathematical Biology Tumor Growth인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 세포의 증식 및 이동 속도가 다양하여 표현형적으로 이질적인 성장 세포 집단을 위한 개별 기반 모델을 개발한다. 이 모델은 표현형 구조화 변수를 통해 세포 간의 다양성을 반영한다. 비국소 연속성 편미분방정식(PDE)을 결정론적 극한으로 공식적으로 유도하였으며, 대규모 세포 집단에서 IB 모델과 PDE 모델 간의 수치적 시뮬레이션 간에 뛰어난 정량적 일치를 보였다. 반면, 낮은 세포 수 조건에서는 인구 통계적 확률적 요인으로 인한 차이가 드러났다.

ABSTRACT

Existing studies comparing individual-based models of growing cell populations and their continuum counterparts have mainly focused on homogeneous populations, in which all cells have the same phenotypic characteristics. However, significant intercellular phenotypic variability is commonly observed in cellular systems. Therefore, we develop here an individual-based model for the growth of phenotypically heterogeneous cell populations. In this model, the phenotypic state of each cell is described by a structuring variable that captures intercellular variability in cell proliferation and migration rates. The model tracks the spatial evolutionary dynamics of single cells, which undergo pressure-dependent proliferation, heritable phenotypic changes and directional movement in response to pressure differentials. We formally show that the continuum limit of this model comprises a non-local partial differential equation for the cell population density, which generalises earlier models of growing cell populations. Results of the individual-based model illustrate how proliferation-migration tradeoffs shaping the evolution of single cells can lead to the formation of travelling waves at the population level where highly-mobile cells locally dominate at the invasive front, while more-proliferative cells are found at the rear. We demonstrate that there is an excellent quantitative agreement between these results and the results of numerical simulations and formal travelling-wave analysis of the continuum model, when sufficiently large cell numbers are considered. We provide numerical evidence of scenarios in which the predictions of the two models may differ due to demographic stochasticity, which cannot be captured by the continuum model. This indicates the importance of integrating individual-based and continuum approaches when modelling the growth of phenotypically heterogeneous cell populations.

연구 동기 및 목표

• 증식 및 이동 속도가 다양함에 따라 표현형적으로 이질적인 세포 집단을 개별 기반(IB) 접근법을 사용하여 모델링하기 위해.
• IB 모델의 결정론적 연속 극한을 비국소 편미분방정식(PDE)으로 공식적으로 유도하기 위해.
• 수치적 시뮬레이션과 파동 전파 분석을 통해 IB 모델의 동역학과 유도된 PDE 모델의 동역학을 비교하기 위해.
• IB 모델과 PDE 모델 간의 일치 또는 이질성이 발생하는 조건, 특히 인구 통계적 확률적 요인의 영향을 규명하기 위해.
• 개별 기반 모델과 연속 모델을 통합하여 증식 세포 집단의 복잡한 시공간 역학을 연구하는 데의 유용성을 입증하기 위해.

제안 방법

• 세포를 증식 및 이동 속도의 다양성을 반영하는 표현형 상태 변수를 가진 개별 에이전트로 모델링한다.
• 물리적 공간과 표현형 상태 공간에서 압력 의존적 증식과 방향성 이동을 포함한 이산 시간 분열 랜덤 워크를 구현한다.
• 유전적 표현형 변화를 통해 단일 세포 수준에서 진화 역학을 모델링한다.
• 점근적 및 극한 절차를 적용하여 결정론적 연속 극한을 도출하여, 세포 집단 밀도를 위한 비국소 PDE를 도출한다.
• 다양한 인구 규모에서 IB 모델의 수치적 시뮬레이션을 수행하고, 유도된 PDE의 수치적 해와 공식적인 파동 전파 분석 결과와 비교한다.
• 영양소 또는 유도화학물질과 같은 화학 종을 포함하는 하이브리드 모델 확장 가능성을 탐색하기 위해 하이브리드 모델링 기법을 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 증식 및 이동 속도의 표현형 이질성이 성장 세포 집단의 잠재적 공간적 역학에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 IB 모델에서 유도된 결정론적 연속 PDE가 IB 모델에서 관찰된 집단 수준의 역학을 얼마나 정확히 재현하는가?
• RQ3 IB 모델과 PDE 모델이 서로 다름을 보이는 매개변수 영역은 어디이며, 인구 통계적 확률적 요인이 이러한 차이에 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 유도된 비국소 PDE 모델이 앞선 부분에 고도로 이동성이 높은 세포, 뒤쪽에 증식성이 높은 세포가 공간적으로 구조화된 파동 형성을 포괄할 수 있는가?
• RQ5 개별 기반 모델링과 연속 모델링 접근법을 어떻게 통합하여 표현형적으로 이질적인 세포 집단의 모델에 대한 강건성과 생물학적 정확도를 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• IB 모델은 고도로 이동성이 높은 세포가 침습적 앞선 부분을 지배하고 증식성이 높은 세포가 뒤쪽에 축적되는 파동 전파의 형성을 성공적으로 재현하였으며, 이는 글리오마에서 관찰된 바와 일치한다.
• 충분히 큰 세포 수를 사용할 경우, IB 모델의 수치적 시뮬레이션과 유도된 비국소 PDE 모델의 수치적 해 및 공식적 파동 전파 분석 간에 뛰어난 정량적 일치를 보였다.
• 낮은 세포 수 조건에서는 인구 통계적 확률적 요인으로 인해 IB 모델과 PDE 모델 간의 차이가 발생하며, 이는 결정론적 PDE 모델이 이를 반영할 수 없다는 점을 시사한다.
• 공식적인 유도 과정을 통해 IB 모델의 연속 극한이 비국소 PDE임을 확인하였으며, 이는 이전 모델을 표현형 이질성의 경우로 일반화한 것이다.
• 대규모 인구 집단 조건에서 IB 모델과 그 연속 근사 모델 간에 강력한 일致성이 확인되었으며, 이는 PDE를 평균장 근사로 사용하는 것이 타당함을 검증한다.
• 이 틀은 고차원 공간, 비정규 격자, 비격자 공간 표현 및 화학 종을 포함하는 하이브리드 모델로의 확장이 가능하다.