[논문 리뷰] Inference of Admixture Parameters in Human Populations Using Weighted Linkage Disequilibrium

Po‐Ru Loh, Mark Lipson외 5명|arXiv (Cornell University)|2012. 11. 01.

Forensic and Genetic Research참고 문헌 35인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 참조 집단에 대한 의존도를 줄이면서 인간 집단에서 유전자 혼합 비율과 시기를 추론하기 위해 가중치가 부여된 연합도(LD) 통계량을 사용하는 새로운 방법 ALDER를 소개한다. 이 방법은 이전의 공식적 테스트에서 놓친 혼합 이벤트를 탐지할 수 있으며, 비교적 LD 곡선 분석을 통해 계통발생 관계를 드러낸다. 이는 허브리지 디스오버리지 프로젝트(HGDP) 집단, 즉 중부 아프리카 피에그모이, 사르디니아인, 일본인을 포함하여 검증되었다.

ABSTRACT

Long-range migrations and the resulting admixtures between populations have been important forces shaping human genetic diversity. Most existing methods for detecting and reconstructing historical admixture events are based on allele frequency divergences or patterns of ancestry segments in chromosomes of admixed individuals. An emerging new approach harnesses the exponential decay of admixture-induced linkage disequilibrium (LD) as a function of genetic distance. Here, we comprehensively develop LD-based inference into a versatile tool for investigating admixture. We present a new weighted LD statistic that can be used to infer mixture proportions as well as dates with fewer constraints on reference populations than previous methods. We define an LD-based three-population test for admixture and identify scenarios in which it can detect admixture events that previous formal tests cannot. We further show that we can uncover phylogenetic relationships among populations by comparing weighted LD curves obtained using a suite of references. Finally, we describe several improvements to the computation and fitting of weighted LD curves that greatly increase the robustness and speed of the calculations. We implement all of these advances in a software package, ALDER, which we validate in simulations and apply to test for admixture among all populations from the Human Genome Diversity Project (HGDP), highlighting insights into the admixture history of Central African Pygmies, Sardinians, and Japanese.

연구 동기 및 목표

• 인간 집단에서 혼합 매개변수를 추론하기 위한 강력하고 참조 최소화된 방법을 개발하는 것.
• 기존 방법이 광범위한 참조 집단 데이터를 요구하는 한계를 극복하는 것.
• 공식적 조상 분석 테스트가 탐지하지 못하는 혼합 이벤트를 탐지하는 것.
• 비교적 LD 곡선 분석을 통해 인구 계통발생 관계를 추론하는 것.
• 가중치가 부여된 LD 곡선에 대한 피팅의 계산 효율성과 강인성 향상

제안 방법

• 유전적 거리에 걸쳐 정보성 높은 LD 감쇠 패턴을 강조하는 새로운 가중치가 부여된 LD 통계량을 도입한다.
• LD 감쇠에 기반한 삼인구 테스트를 활용하여 혼합을 탐지하며, 특히 전통적 공식 테스트가 실패하는 경우에 유용하다.
• 가중치가 부여된 LD 곡선을 생성하기 위해 일련의 참조 집단을 사용하여 비교적 계통발생적 추론을 수행한다.
• 관측된 데이터에 가중치가 부여된 LD 곡선을 피팅하기 위해 최적화 기법을 적용한다.
• 확장 가능하고 고정밀도 추론이 가능한 모든 방법을 ALDER 소프트웨어 패키지에 구현한다.
• 광범위한 시뮬레이션과 HGDP 인구 데이터에의 적용을 통해 접근법을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 가중치가 부여된 LD는 참조 집단 요구 사항을 최소화하면서 혼합 비율과 시기를 추론하는 데 사용될 수 있는가?
• RQ2 LD 기반 삼인구 테스트는 공식적 조상 분석 테스트가 놓치는 혼합 이벤트를 어떤 상황에서 탐지할 수 있는가?
• RQ3 가중치가 부여된 LD 곡선은 인간 인구 간의 계통발생 관계를 드러낼 수 있는가?
• RQ4 기존 방법과 비교해 볼 때, LD 곡선 피팅의 계산 효율성과 강인성은 어떠한가?
• RQ5 HGDP 인구에 ALDER를 적용함으로써 인간 혼합 역사에 대해 어떤 통찰을 얻을 수 있는가?

주요 결과

• ALDER는 중부 아프리카 피에그모이에서 혼합을 성공적으로 탐지하여, 다수의 유전자 유입 이벤트를 포함한 복잡한 역사적 배경을 드러냈다.
• 이 방법은 사르디니아인에서 혼합을 탐지하여 북아프리카 또는 중동 지역 출신의 이전에 간과되었던 유전적 기여를 시사한다.
• ALDER는 일본 인구에서 혼합을 탐지하여 대륙 동아시아에서의 역사적 유전자 유입과 잠재적인 추가 기여원을 일치시킨다.
• 가중치가 부여된 LD 접근법은 제한적 또는 불완전한 參照 패널이 있을 경우에도 정확한 혼합 시기와 비율 추론이 가능하게 한다.
• 비교적 LD 곡선 분석을 통해 HGDP 인구 간에 고유한 계통발생 패턴이 드러나며, 추론된 인구 관계를 지지한다.
• ALDER의 계산 개선은 속도와 강인성을 크게 향상시켜 대규모 인구 유전학 분석을 가능하게 한다.