[논문 리뷰] Inference of the three-dimensional chromatin structure and its temporal behavior

Bianca-Cristina Cristescu, Zalán Borsos외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 11. 22.

Genomics and Chromatin Dynamics참고 문헌 32인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 매개변수화된 전이 함수를 가정하지 않고 Hi-C 데이터로부터 3D 염색체 구조를 추론하기 위해 순환 오토인코더를 사용하는 새로운 딥러닝 방법인 REACH-3D를 소개한다. 합성 및 실제 Hi-C 데이터에서 뛰어난 정확도를 달성하며 염색체 순서를 유지하고 세포 주기 동안 염색체 구조의 동적 모델링이 가능하여 기존 방법보다 현미경 측정과의 상관관계 및 재구성 정밀도에서 뛰어난 성능을 보인다.

ABSTRACT

Understanding the three-dimensional (3D) structure of the genome is essential for elucidating vital biological processes and their links to human disease. To determine how the genome folds within the nucleus, chromosome conformation capture methods such as HiC have recently been employed. However, computational methods that exploit the resulting high-throughput, high-resolution data are still suffering from important limitations. In this work, we explore the idea of manifold learning for the 3D chromatin structure inference and present a novel method, REcurrent Autoencoders for CHromatin 3D structure prediction (REACH-3D). Our framework employs autoencoders with recurrent neural units to reconstruct the chromatin structure. In comparison to existing methods, REACH-3D makes no transfer function assumption and permits dynamic analysis. Evaluating REACH-3D on synthetic data indicated high agreement with the ground truth. When tested on real experimental HiC data, REACH-3D recovered most faithfully the expected biological properties and obtained the highest correlation coefficient with microscopy measurements. Last, REACH-3D was applied to dynamic HiC data, where it successfully modeled chromatin conformation during the cell cycle.

연구 동기 및 목표

• 기존 Hi-C 데이터 분석 방법의 한계, 특히 매개변수화된 전이 함수에 대한 의존성과 동적 모델링의 부재를 해결하기 위해.
• 염색체 순서를 유지하고 3D 염색체 구조의 장거리 상호작용을 포착할 수 있는 방법을 개발하기 위해.
• Hi-C 데이터를 활용해 세포 주기 동안 염색체 구조 변화의 시계열 분석을 가능하게 하기 위해.
• 재구성 정확도 향상과 현미경 기반 측정과의 상관관계 향상을 위해.
• 고해상도 3D 염색체 구조 추론을 위한 확장 가능한 비매개변수 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• REACH-3D는 염색체 구조의 비선형 다양체를 모델링하기 위해 순환 신경망 단위를 포함한 딥 오토인코더 아키텍처를 사용한다.
• 이 방법은 특정한 거리-접촉 빈도 전이 함수를 가정하지 않고 Hi-C 접촉 행렬의 저차원 잠재 표현을 학습하여 3D 좌표로 매핑한다.
• 순환 단위를 통해 시간적 종속성을 통합함으로써 시간 경과에 따른 시간적 시리즈 Hi-C 실험에서의 동적 추론이 가능하다.
• 예측된 접촉 빈도와 실제 값 간의 차이를 최소화하기 위해 재구성 손실을 통해 엔드 투 엔드로 모델을 훈련시킨다.
• 시간 포인트 간 가중치 공유를 통해 일관된 염색체 순서와 부드러운 구조적 전이가 보장된다.
• 프레임워크는 합성 데이터, 실제 Hi-C 데이터(GM12878 세포선, 10 kb 해상도), 그리고 분열 효모의 시계열 데이터에서 평가되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비매개변수 전이 함수를 사용하는 딥러닝 접근법이 Hi-C 데이터로부터 3D 염색체 구조를 정확하게 추론할 수 있는가?
• RQ2 이 방법은 염색체 순서를 유지하고 루프 및 염색체 영역과 같은 생물학적으로 관련된 특징을 포착할 수 있는가?
• RQ3 시계열 Hi-C 데이터를 활용해 REACH-3D는 세포 주기 동안 염색체 구조 변화의 동적 변화를 모델링할 수 있는가?
• RQ4 REACH-3D는 최신 기술 대비 재구성 정확도와 현미경 기반 측정과의 상관관계에서 어떻게 성능을 내는가?
• RQ5 이 방법은 고해상도 Hi-C 데이터에 대해 확장 가능하면서도 구조적 정밀도를 유지할 수 있는가?

주요 결과

• 합성 데이터에서 REACH-3D는 비교된 방법들 중에서 가장 높은 재구성 정확도를 달성하여 기준값에 대한 강한 정밀도를 입증했다.
• 실제 Hi-C 데이터(GM12878, 10 kb 해상도)에서 REACH-3D는 염색체 순서를 유지하고 염색체 내 상호작용, 장거리 루프, 염색체 영역을 명확히 시각화했다.
• REACH-3D는 형광 현미경 기반 거리 측정과 가장 높은 상관계수를 기록했으며, miniMDS 및 GEM을 능가했다.
• 분열 효모의 시계열 분석에서 REACH-3D는 시간 포인트 간 매끄럽고 생물학적으로 타당한 전이를 생성했으며, 염색체 구조의 일관성과 세포 주기 동안의 동적 변화를 잘 유지했다.
• 이 방법은 M기와 G1기 동안 염색체 응집 및 해리 과정을 성공적으로 모델링했으며, 급격한 변화가 아닌 점진적인 전이를 보였다.
• GEM은 염색체 순서를 유지하지 못했고 시간 포인트 간 불연속적이고 해석이 어려운 구조를 생성했으며, miniMDS는 진동 패턴을 보이며 일관되지 않은 구조적 특징을 보였다.