[논문 리뷰] Inference on Average Treatment Effect under Minimization and Other Covariate-Adaptive Randomization Methods

Ting Ye, Yanyao Yi외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 07. 19.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 37인용 수 15

한 줄 요약

이 논문은 최소화(minimization)를 포함한 공변량 적응형 랜덤화 하에서 평균 치료 효과에 대한 모형에 의존하지 않는 추정기들을 제안한다. 이는 랜덤화에 사용된 공변량에 따라 분류하고, 사용되지 않은 공변량에 대한 추가 조정을 포함한다. 모든 주요 랜덤화 방법에서 점근 정규성과 일致한 분산 추정을 확립하며, 점근 분포가 랜덤화 방법에 영향을 받지 않음을 보여 이론적 가정이나 랜덤화 메커니즘에 대한 지식 없이도 타당한 추론이 가능하다.

ABSTRACT

Covariate-adaptive randomization schemes such as the minimization and stratified permuted blocks are often applied in clinical trials to balance treatment assignments across prognostic factors. The existing theoretical developments on inference after covariate-adaptive randomization are mostly limited to situations where a correct model between the response and covariates can be specified or the randomization method has well-understood properties. Based on stratification with covariate levels utilized in randomization and a further adjusting for covariates not used in randomization, in this article we propose several estimators for model free inference on average treatment effect defined as the difference between response means under two treatments. We establish asymptotic normality of the proposed estimators under all popular covariate-adaptive randomization schemes including the minimization whose theoretical property is unclear, and we show that the asymptotic distributions are invariant with respect to covariate-adaptive randomization methods. Consistent variance estimators are constructed for asymptotic inference. Asymptotic relative efficiencies and finite sample properties of estimators are also studied. We recommend using one of our proposed estimators for valid and model free inference after covariate-adaptive randomization.

연구 동기 및 목표

• 공변량 적응형 랜덤화, 특히 이론적 성질이 명확하지 않은 최소화에서의 유효한 통계적 추론의 부족을 해결하기 위해.
• 모형 오Specification에 강건하며, 랜덤화 메커니즘에 대한 지식이 필요 없는 추정기들을 개발하기 위해.
• 최소화를 포함한 모든 주요 공변량 적응형 설계에서 평균 치료 효과에 대한 점근 정규성과 타당한 신뢰구간을 확보하기 위해.
• 정확한 모형 사양에 의존하지 않고도 신뢰할 수 있는 추론을 가능하게 하는 일致한 분산 추정기 제공하기 위해.

제안 방법

• 랜덤화에 사용된 공변량에 따라 분류하고, 랜덤화에 사용되지 않은 공변량에 대해 추가 조정하는 바탕으로, $\widehat{\theta}$, $\widehat{\theta}_B$, 및 $\widehat{\theta}_A$ 세 가지 추정기들을 제안한다.
• 공변량이 랜덤화에 포함되지 않은 경우에 대해 일반화된 회귀를 사용하여 조정함으로써 효율성과 강건성을 향상시킨다.
• 이전에 이론적 근거가 부족했던 최소화를 포함한 모든 주요 공변량 적응형 랜덤화 방법에서 추정기의 점근 정규성을 입증한다.
• 적응형 랜덤화에 의해 유도되는 이질분산성과 의존성에 강건한 일致한 분산 추정기를 도출한다.
• 추정기의 점근 분포가 다양한 랜덤화 방법에 관계없이 동일함을 보이며, 통합된 추론이 가능함을 보여준다.
• 실제 데이터인 축구 부상 예방 임상시험 자료에 적용하여 실용적 성능을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 최소화 및 기타 공변량 적응형 랜덤화 방법 이후에 평균 치료 효과에 대한 유효한 모형에 의존하지 않는 추론을 달성할 수 있는가?
• RQ2 제안된 추정기들이 최소화를 포함한 모든 일반적인 적응형 랜덤화 방법에서 점근 정규성과 타당한 신뢰구간을 유지하는가?
• RQ3 추정기의 점근 분포가 랜덤화 방법의 선택에 영향을 받지 않아 통합된 추론이 가능한가?
• RQ4 공변량 적응형 설계 하에서 기존의 추정기들과 비교해 제안된 추정기들의 효율성과 소표본 성능은 어떠한가?
• RQ5 모형 오Specification과 적응형 랜덤화 메커니즘에 강건한 일치한 분산 추정기를 구성할 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 추정기 $\widehat{\theta}$, $\widehat{\theta}_B$, 및 $\widehat{\theta}_A$ 는 최소화를 포함한 모든 주요 공변량 적응형 랜덤화 방법에서 점근 정규성을 확보한다.
• 추정기의 점근 분포는 랜덤화 방법에 관계없이 동일하여, 특정 방법의 선택에 관계없이 일致한 추론이 가능하다.
• 모든 시뮬레이션 시나리오와 표본 크기에서 95% 신뢰구간의 포함 확률이 명목 수준(예: 94.0%–95.5%)에 가깝게 유지된다.
• 추정기들은 낮은 편향(대부분의 경우 < 0.01)과 양호한 효율성을 보이며, 일부 설정에서는 $\widehat{\theta}_A$ 가 略적으로 더 우수한 성능을 보인다.
• 실제 데이터 분석에서는 타당한 효과 추정치와 유효한 p-값(p = 0.015 for physician vs. placebo)을 도출하여 실용적 유용성을 뒷받침한다.
• 8개 수준의 1:2:2 할당에서 조건별-치료 조합 당 기대 환자 수가 10 이상 유지되어 고차원 설정에서도 충분한 균형이 확보됨을 나타낸다.