[논문 리뷰] Inference with many correlated weak instruments and summary statistics

Ashish Patel, Stephen Burgess외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 04.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 54인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 메타분석된 GWAS 요약통계자료를 이용하여 다수의 상관관계가 있는 약한 유전자 도구변수를 갖는 인버티드 변수 모델에 대한 요소 기반 추론 방법을 개발한다. 메타분석의 동기를 바탕으로 하며, 최적의 도구변수를 추출하기 위해 요소분석을 통합하고, 강건한 조건부 우도비 검정을 사용하여 간병성 헤모글로빈에 대한 간섭성 사이토카인-6 신호전달의 영향을 추정할 때 유한표본 성능이 뛰어나다.

ABSTRACT

This paper concerns inference in instrumental variable models with a high-dimensional set of correlated weak instruments. Our focus is motivated by Mendelian randomization, the use of genetic variants as instrumental variables to identify the unconfounded effect of an exposure on disease. In particular, we consider the scenario where a large number of genetic instruments may be exogenous, but collectively they explain a low proportion of exposure variation. Additionally, we assume that individual-level data are not available, but rather summary statistics on genetic associations with the exposure and outcome, as typically published from meta-analyses of genome-wide association studies. In a two-stage approach, we first use factor analysis to exploit structured correlations of genetic instruments as expected in candidate gene analysis, and estimate an unknown vector of optimal instruments. The second stage conducts inference on the parameter of interest under scenarios of strong and weak identification. Under strong identification, we consider point estimation based on minimization of a limited information maximum likelihood criterion. Under weak instrument asymptotics, we generalize conditional likelihood ratio and other identification-robust statistics to account for estimated instruments and summary data as inputs. Simulation results illustrate favourable finite-sample properties of the factor-based conditional likelihood ratio test, and we demonstrate use of our method by studying the effect of interleukin-6 signaling on glycated hemoglobin levels.

연구 동기 및 목표

• 메타분석에서 흔히 나타나는 다수의 약하고 상호상관관계가 높은 유전자 도구변수를 갖는 인버티드 변수 모델에서의 추론 문제를 해결하기 위해.
• 개별 수준의 데이터가 이용 가능하지 않을 경우에도 유효한 통계적 추론을 가능하게 하여, 공개된 메타분석 GWAS 요약통계자료에 의존하기 위해.
• 요소분석을 통해 구조적인 유전자 상관관계에서 의미 있는 도구변수 성분을 추출하는 이중단계 방법을 개발하기 위해.
• 추정된 도구변수와 요약통계 입력을 고려하여 강건한 식별성 기반 추론을 제공하기 위해.
• 모의실험과 실제 응용 분석(간병성 헤모글로빈에 대한 간섭성 사이토카인-6 신호전달의 영향)을 통해 본 방법의 유한표본 성능와 적용 가능성에 대해 보여주기 위해.

제안 방법

• 고차원 유전자 도구변수 집합 간의 구조적 상관관계를 모델링하기 위해 요소분석을 적용하여 최적의 도구변수를 나타내는 저랭크 성분을 추출한다.
• 추정된 요소 점수를 이후 추론에서 관측되지 않은 최적의 도구변수의 대체 측정치로 사용한다.
• 강한 식별성 하에서 점추정을 위해 제한정보 최대우도추정법을 사용한다.
• 추정된 도구변수와 요약통계 입력을 수용할 수 있도록 조건부 우도비 및 기타 식별성 기반 통계량을 일반화한다.
• 도구변수 추정의 불확실성과 요약수준 데이터를 고려한 요소 기반 조건부 우도비 검정을 유도한다.
• 이중단계 절차를 구현한다: 첫 번째로 요소 추출, 두 번째로 약한 도구변수 점근론 하에서 강건한 통계량을 사용한 추론.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 요소분석은 다수의 상호상관관계가 높고 약한 유전자 도구변수 집합에서 의미 있는 도구변수 성분을 효과적으로 추출할 수 있는가?
• RQ2 요약통계자료만 이용 가능한 상황에서 다수의 약한 도구변수 존재 하에 유효한 추론는 어떻게 수행할 수 있는가?
• RQ3 제안된 요소 기반 조건부 우도비 검정은 약한 식별성 하에서 유한표본에서 적절한 크기와 높은 검정력 유지를 보장하는가?
• RQ4 기존 방법들과 비교할 때 본 방법의 강건성과 효율성은 어떠한가?
• RQ5 이 방법을 사용하여 간병성 헤모글로빈 농도에 대한 간섭성 사이토카인-6 신호전달의 실증적 영향은 어떠한가?

주요 결과

• 요소 기반 조건부 우도비 검정은 선호되는 유한표본 성질을 보이며, 약한 식별성 하에서도 정확한 크기와 양호한 검정력을 유지한다.
• 본 방법은 요소분석을 통해 고차원적이고 상관관계가 높은 유전자 변이에서 저차원의 최적 도구변수 성분을 성공적으로 추출한다.
• 제한정보 최대우도추정법을 통한 점추정은 강한 식별성 하에서 일致한 추정치를 도출한다.
• 본 방법은 개별 수준의 데이터가 필요 없이 공개된 요약통계자료만으로도 메타분석 환경에서 유효한 추론를 가능하게 한다.
• 실증 응용에서 본 방법은 간병성 헤모글로빈 농도에 대한 간섭성 사이토카인-6 신호전달의 유의미한 양의 영향을 추정한다.
• 모의실험 결과 본 방법은 약한 도구변수와 고차원적 상관관계에 대한 강건성 면에서 기존 표준 방법들을 능가함을 확인한다.