[논문 리뷰] Inferring gene regulation dynamics from static snapshots of gene expression variability

Euan Joly-Smith, Zitong Jerry Wang외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 09. 01.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 39인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 서로 다른 형광 단백질 보고자 시스템의 비대칭성(다른 형광 단백질의 성숙 시간 차이)을 활용하여 정적 단세포 샘플에서 숨겨진 유전자 조절 역학을 추론하는 방법을 제시한다. 보고자 간 상관관계와 변동계수를 분석함으로써 저자들은 피드백 조절과 주기적 전사 동역학을 동적 측정이나 전체 네트워크 모델 없이도 탐지할 수 있는 수학적 제약 조건을 유도한다.

ABSTRACT

Inferring functional relationships within complex networks from static snapshots of a subset of variables is a ubiquitous problem in science. For example, a key challenge of systems biology is to translate cellular heterogeneity data obtained from single-cell sequencing or flow-cytometry experiments into regulatory dynamics. We show how static population snapshots of co-variability can be exploited to rigorously infer properties of gene expression dynamics when gene expression reporters probe their upstream dynamics on separate time-scales. This can be experimentally exploited in dual-reporter experiments with fluorescent proteins of unequal maturation times, thus turning an experimental bug into an analysis feature. We derive correlation conditions that detect the presence of closed-loop feedback regulation in gene regulatory networks. Furthermore, we show how genes with cell-cycle dependent transcription rates can be identified from the variability of co-regulated fluorescent proteins. Similar correlation constraints might prove useful in other areas of science in which static correlation snapshots are used to infer causal connections between dynamically interacting components.

연구 동기 및 목표

• 유전자 발현 변동성의 정적 인구 샘플에서 숨겨진 조절 역학을 추론하기 위한 프레임워크를 개발하는 것.
• 자극 실험 없이 유전자 네트워크에서 폐쇄형 피드백 조절을 탐지하는 것.
• 특히 다른 성숙 시간을 가진 보고자 비대칭성을 활용하여 상류 조절 역학을 추출하는 도구로 활용하는 것.
• 공발현 변동성의 특성에서 세포주기 의존성 전사 조절을 식별하는 것.
• 변동계수(CVs)와 상관계수와 같은 실험적으로 측정 가능한 통계 자료만을 사용하여 모델에 종속되지 않는 유전자 조절 행동 제약 조건을 제공하는 것.

제안 방법

• 다른 성숙 시간을 가진 双보도자 시스템을 사용하여 서로 다른 시간 스케일에서 상류 조절 역학을 탐지하는 방법.
• 변동계수(CVx, CVy)와 상관계수(ρxy)를 바탕으로 가능한 조절 행동을 제약하는 수학적 부등식을 유도하는 것.
• 통계적 제약 조건을 적용하여 피드백 루프를 탐지: 유도된 부등식 위반은 폐쇄형 조절을 의미함.
• 공통된 전사 입력을 가지지만 다른 번역 후 동역학을 가지는 유전자 발현을 확률적 과정으로 모델링하는 것.
• 정적 샘플에서의 인구 수준 통계(평균, 분산, 공분산)를 활용하여 관측되지 않은 상류 역학을 추론하는 것.
• 시뮬레이션과 실제 유세세포 분석 데이터를 사용하여 접근법을 검증하고, 모델 불확실성에 대해 강건함을 입증하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 네트워크에서 피드백 조절은 정적 유전자 발현 변동성 샘플에서 탐지될 수 있는가?
• RQ2 특히 다른 성숙 시간을 가진 보고자 비대칭성은 어떻게 활용되어 상류 조절 역학을 추론하는 데 쓰이는가?
• RQ3 CVs와 상관계수에 대한 어떤 통계적 제약 조건이 유전자 조절 네트워크에서 폐쇄형 피드백의 존재를 드러내는가?
• RQ4 형광 단백질의 공발현 변동성에서 주기적 전사 동역학(예: 세포주기 의존성)을 식별할 수 있는가?
• RQ5 유전자 발현 시스템의 부분 관측 자료로부터 얼마나 모델에 종속되지 않는 제약 조건을 도출할 수 있는가?

주요 결과

• 논문은 피드백 조절이 존재할 경우 위반되는 CVx, CVy, ρxy를 포함하는 必要한 부등식을 유도하여 정적 데이터에서 폐쇄형 제어의 탐지가 가능하다.
• 다른 성숙 시간을 가진 보고자들은 서로 다른 시간 스케일에서 상류 역학에 반응하여 인구 수준의 상관관계에서 숨겨진 조절 신호를 추론할 수 있다.
• 상관계수 패턴을 사용하여 상류 조절자에서의 확률적 노이즈와 결정적 주기적 주입을 구분할 수 있다.
• 시뮬레이션과 유세세포 분석 데이터는 유도된 제약 조건이 기저 네트워크 구조가 알려지지 않거나 복잡하더라도 강건함을 확인한다.
• 이 방법은 특징적인 보고자 변동성과 상관관계 패턴을 통해 세포주기 의존성 전사 조절을 탐지할 수 있다.
• 이 프레임워크는 유전자 조절을 초월하여, 공통된 동적 입력을 탐지하는 비대칭 동역학을 가진 보고자를 사용하는 모든 시스템에 일반화 가능하다.