[논문 리뷰] Insights into Complex Brain Functions Related to Schizophrenia Disorder through Causal Network Analysis

Akram Yazdani, Raúl Giráldez외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 07. 31.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 30인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 유전체 및 전사체 데이터를 공통 마음 협의회( CommonMind Consortium )에서 확보한 자료를 이용하여 메נדל의 무작위화와 베이지안 네트워크 분석을 통합하여 사망자 뇌 조직에서 인과적 유전자 네트워크를 구축한다. 이는 정신분열증과 관련된 높은 영향력을 미치는 유전자와 새로운 조절 경로를 규명한다. 이 방법론은 정신분열증 관련 유전자 간의 인과관계를 드러내며 새로운 후보 유전자를 제안하여 복잡한 신경정신질환 기전을 이해하는 데 실험적 연구와 보완적인 체계적 수준의 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

Gene expression represents a fundamental interface between genes and environment in the development and ongoing plasticity of the human organism. Individual differences in gene expression are likely to underpin much of human diversity, including psychiatric illness. Gene expression shows a distinct regulatory pattern in different tissues. Therefore, brain tissue analysis provides insights into brain disorder mechanisms. Furthermore, mechanistic understanding of gene regulatory pattern can be provided through studying the underlying relationships as a complex network. Identification of brain specific gene relationships provides a complementary framework in which to tackle the complex dysregulations that occur in neuropsychiatric and other neurological disorders. Using a systems approach established in Mendelian randomization and Bayesian Network, we integrated genetic and transcriptomic data from the common-mind consortium and identified transcriptomic causal networks in observational studies. Focusing on Schizophrenia disorder, we identified high impact genes and revealed their underlying pathways in brain tissue. In addition, we generated novel hypotheses including genes as causes of the schizophrenia-associated genes and new genes associated with Schizophrenia. This approach may facilitate a better understanding of the disease mechanism that is complementary to molecular experimental studies especially for complex systems and large-scale data sets.

연구 동기 및 목표

• 정신분열증 발병과 관련된 뇌 조직 내 유전자 간의 인과관계를 밝혀내는 것.
• 정신분열증 관련 이상 조절을 이끄는 높은 영향력을 지닌 유전자와 조절 경로를 규명하는 것.
• 정신분열증 관련 유전자에 인과적으로 영향을 줄 수 있는 유전자들을 식별함으로써 새로운 생물학적 가설을 도출하는 것.
• 기존 분자 실험과 보완이 되는 체계적 수준의 데이터 기반 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• 뇌 조직에서 유전자 변이와 유전자 발현 간의 인과관계를 추론하기 위해 메נדל의 무작위화를 적용하였다.
• 전사체 및 게놈 데이터로부터 유전자 조절 네트워크를 재구성하기 위해 베이지안 네트워크 모델링을 적용하였다.
• 정신분열증 환자 및 비환자에서의 시신경 조직을 포함한 공통 마음 협의회 데이터를 통합하였다.
• 지향적이고 인과적인 유전자 상호작용을 네트워크 내에서 식별하기 위해 통계적 추론을 사용하였다.
• 네트워크 중심성 및 인과적 영향 측정 기준에 따라 높은 영향력을 지닌 유전자들을 우선순위 정렬하였다.
• 다른 데이터셋 간 일관성과 생물학적 경로 부 enrichment 분석을 통해 결과를 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 뇌에서 정신분열증 위험에 인과적 조절 영향을 미치는 유자는 무엇인가?
• RQ2 정신분열증에서 유전자 발현 이상 조절의 핵심 조절 경로는 무엇인가?
• RQ3 새로운 유전자 중에서 정신분열증 관련 유전자 발현 변화의 잠재적 인과적 운반자로 부상하는 것은 무엇인가?
• RQ4 인과 네트워크 모델링은 기존의 상관관계 기반 연구를 초월하여 질병 관련 유전자 식별을 어떻게 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• 이 연구는 정신분열증과 관련된 뇌 특이적 조절 네트워크에서 강력한 인과적 영향력을 지닌 높은 영향력 유전자 집단을 규명하였다.
• 이전에 관련이 없었던 유전자 간에 기존 정신분열증 위험 유전자와의 새로운 인과관계가 드러났다.
• 시냅스 전달 및 신경발달과 같은 핵심 생물학적 경로가 규명된 인과 네트워크에서 enrichment를 보였다.
• 메נדל의 무작위화와 베이지안 네트워크의 통합은 상관관계 기반 방법에 비해 인과 유전자 상호작용 식별 능력을 향상시켰다.
• 이전에 정신분열증과 관련이 없었던 몇몇 후보 유전자가 질병 관련 발현 변화의 잠재적 상游 조절자로 예측되었다.
• 최종적으로 도출된 네트워크 모델은 사망자 뇌 조직에서 정신분열증의 병리 기전에 대한 검증 가능한 체계적 수준의 가설을 제공한다.