[논문 리뷰] Instrumental variables estimation of exposure effects on a time-to-event response using structural cumulative survival models

Torben Martinussen, Stijn Vansteelandt외 2명|arXiv (Cornell University)|2016. 08. 02.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 41인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 총생존모형을 사용하여 시간-이벤트 결과에 대한 새로운 인과적 변수(IV) 추정 방법을 제안한다. 이는 교란 및 케일링 조건 하에서도 인과적 추론을 가능하게 한다. 형식적인 대표성 이론을 갖춘 반복적 IV 추정기법을 도입하였으며, 시뮬레이션과 메디컬랜드 랜덤라이제이션, 유방암 스크리닝 연구 등 실제 적용 사례를 통해 검증되었다.

ABSTRACT

The use of instrumental variables for estimating the effect of an exposure on an outcome is popular in econometrics, and increasingly so in epidemiology. This increasing popularity may be attributed to the natural occurrence of instrumental variables in observational studies that incorporate elements of randomization, either by design or by nature (e.g., random inheritance of genes). Instrumental variables estimation of exposure effects is well established for continuous outcomes and to some extent for binary outcomes. It is, however, largely lacking for time-to-event outcomes because of complications due to censoring and survivorship bias. In this paper, we make a novel proposal under a class of structural cumulative survival models which parameterize time-varying effects of a point exposure directly on the scale of the survival function; these models are essentially equivalent with a semi-parametric variant of the instrumental variables additive hazards model. We propose a class of recursive instrumental variable estimators for these exposure effects, and derive their large sample properties along with inferential tools. We examine the performance of the proposed method in simulation studies and illustrate it in a Mendelian randomization study to evaluate the effect of diabetes on mortality using data from the Health and Retirement Study. We further use the proposed method to investigate potential benefit from breast cancer screening on subsequent breast cancer mortality based on the HIP-study.

연구 동기 및 목표

• 이ossal 및 생존 편향으로 인해 시간-이벤트 결과에 대한 공식적인 인과적 변수 방법이 부족한 데 대한 문제 해결.
• 시간에 따라 변화하는 영향과 측정되지 않은 교란 요인을 수용할 수 있는 점 노출에 대한 생존 결과에 대한 인과적 추론 프레임워크 개발.
• 기존의 파라미터 또는 히우리스틱 IV 접근법에 대한 반모수적 대안 제공.
• 총생존모형 기반 반복적 IV 추정기법의 대표성 이론 수립(일致성 및 渐近 정규성 포함).
• 메디컬랜드 랜덤라이제이션 및 임상 시험 데이터를 포함한 실제 환경에서의 방법 성능 평가

제안 방법

• 시간에 따라 변화하는 노출 효과를 생존함수 척도에서 직접 매개변수화하는 총생존모형의 클래스 제안.
• 추정 함수 접근법에서 유도된 추정식을 해결하여 반복적 인과적 변수 추정기 개발.
• 인위적 케일링을 피하고 추정 효율성을 유지하기 위해 생존 데이터에 적응된 G-추정 프레임워크 사용.
• 추정 함수를 모델링하기 위해 볼테라 유형의 적분방정식 활용, 이로 인해 渐近 분포 이론 가능.
• 테일러 전개와 곱적 적분 근사법을 사용하여 추정기의 iid-표현 도출.
• 관측된 사건 발생 시간 간에 추정기의 도함수를 반복적으로 계산하여 분산 추정 가능

실험 결과

연구 질문

• RQ1 일반적인 케일링과 생존 편향 하에서 시간-이벤트 결과에 대한 인과적 변수 추정이 공식적으로 확장될 수 있는가?
• RQ2 총생존모형을 사용하여 생존 분석에서 시간에 따라 변화하는 노출 효과를 어떻게 인과적으로 모델링할 수 있는가?
• RQ3 이 맥락에서 반복적 IV 추정기의 대표성 이론(일치성, 渐近 정규성)은 무엇인가?
• RQ4 측정되지 않은 교란 요인이 존재하는 상황에서 기존의 2SLS나 코ックス 회귀의 히우리스틱 적응 방법과 비교해 본다면, 제안된 방법은 어떻게 성능을 보이는가?
• RQ5 이 방법은 메디컬랜드 랜덤라이제이션 및 임상 시험과 같은 실제 관찰 연구에 효과적으로 적용될 수 있는가?

주요 결과

• 정규 조건 하에서 제안된 반복적 IV 추정기법은 일치성과 渐近 정규성을 보이며, 타당한 渐近 분산 추정기 제공.
• 인위적 케일링을 피함으로써 정보를 유지하고 이전의 G-추정 접근법 대비 추정 효율성을 향상시킴.
• 시뮬레이션 연구에서 다양한 케일링 및 교란 상황에서도 양호한 유한표본 성능 유지.
• Health and Retirement Study 자료를 사용한 메디컬랜드 랜덤라이제이션 연구에서, 당뇨병이 사망률에 미치는 유의미한 인과적 영향 추정.
• HIP-연구 데이터에 적용한 결과, 유방암 스크리닝이 이후 유방암 사망률에 유익한 인과적 영향이 있음.
• 추정기의 도함수를 사건 발생 시간 간에 반복적으로 계산 가능하여 실용적 구현과 분산 추정 가능