[논문 리뷰] Integrated machine learning pipeline for aberrant biomarker enrichment (i-mAB): characterizing clusters of differentiation within a compendium of systemic lupus erythematosus patients

Trang T. Le, Nigel Blackwood외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 03. 08.

Systemic Lupus Erythematosus Research참고 문헌 30인용 수 10

한 줄 요약

이 연구는 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에서 비정상적인 CD 생물표지와 관련된 상호의존적 유전자 발현 특징을 식별하는 통합 기계학습 파이프라인인 i-mAB을 소개한다. 리리프 기반 알고리즘과 정규화된 로지스틱 회귀를 사용하여 i-mAB는 예측 특징 681개를 규명하였으며, 균형 정확도는 0.822였다. 이는 독립적인 데이터셋에서 BCL7A(padj = 1.69e-9)와 STRBP(padj = 4.63e-8)가 CD22와 관련된 새로운 연관성을 검증한 것으로, 치료적 재지정을 위한 정밀 생물표지 발견에 기여한다.

ABSTRACT

Clusters of differentiation (CD) are cell surface biomarkers that denote key biological differences between cell types and disease state. CD-targeting therapeutic monoclonal antibodies (mAB) afford rich trans-disease repositioning opportunities. Within a compendium of systemic lupus erythematous (SLE) patients, we applied the Integrated machine learning pipeline for aberrant biomarker enrichment (i-mAB) to profile de novo gene expression features affecting CD20, CD22 and CD30 gene aberrance. First, a novel relief-based algorithm identified interdependent features(p=681) predicting treatment-na\\"ive SLE patients (balanced accuracy=0.822). We then compiled CD-associated expression profiles using regularized logistic regression and pathway enrichment analyses. On an independent general cell line model system data, we replicated associations (in silico) of BCL7A(padj=1.69e-9) and STRBP(padj=4.63e-8) with CD22; NCOA2(padj=7.00e-4), ATN1(padj=1.71e-2), and HOXC4(padj=3.34e-2) with CD30; and PHOSPHO1, a phosphatase linked to bone mineralization, with both CD22(padj=4.37e-2) and CD30(padj=7.40e-3). Utilizing carefully aggregated secondary data and leveraging a priori hypotheses, i-mAB fostered robust biomarker profiling among interdependent biological features.

연구 동기 및 목표

• 치료 이력이 없는 SLE 환자에서 비정상적인 CD 생물표지와 관련된 상호의존적 유전자 발현 특징을 식별하기 위해.
• 통합 기계학습과 경로 풍부 분석을 활용하여 CD 관련 발현 프로파일을 체계적으로 프로파일링하는 파이프라인을 개발하기 위해.
• SLE에서 새로운 생물표지-질병 연관성을 식별함으로써 이환간 치료적 재지정을 가능하게 하기 위해.
• 독립적인 일반 세포선 모델 시스템을 통해 예측된 연관성을 검증하기 위해.

제안 방법

• 치료 이력이 없는 SLE 환자에서 CD20, CD22 및 CD30 이상을 예측하는 데 사용된 상호의존적 유전자 발현 특징 681개를 식별하기 위해 새로운 리리프 기반 알고리즘을 적용하였다.
• 식별된 특징에서 CD 관련 발현 프로파일을 편성하기 위해 정규화된 로지스틱 회귀를 사용하였다.
• 식별된 유전자 집합의 생물학적 의미를 해석하기 위해 경로 풍부 분석을 수행하였다.
• 예측된 연관성은 독립적인 일반 세포선 모델 시스템을 사용하여 시뮬레이션으로 검증하였다.
• 유전자-CD 연관성의 통계적 유의성은 차등 발현 분 析에서 유도된 조정된 p-값(padj)을 사용하여 평가하였다.
• 사전 가설과 철저히 통합된 보조 데이터를 활용하여 생물표지 프로파일링의 강건성을 향상시켰다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 치료 이력이 없는 SLE 환자에서 비정상적인 CD20, CD22 및 CD30 발현을 예측하는 데 사용되는 상호의존적 유전자 발현 특징는 무엇인가?
• RQ2 이 예측 특징에서 유도된 주요 CD 관련 발현 프로파일은 무엇인가?
• RQ3 예측된 유전자-CD 연관성은 독립적인 일반 세포선 모델 시스템에서 재현될 수 있는가?
• RQ4 CD22, CD30 또는 양쪽 모두와 통계적으로 유의미하게 연관된 새로운 유전자는 무엇인가?
• RQ5 경로 풍부 분석은 식별된 유전자 집합의 생물학적 의미를 어떻게 뒷받침하는가?

주요 결과

• 리리프 기반 알고리즘이 치료 이력이 없는 SLE 환자에서 CD 이상을 예측하는 데 균형 정확도 0.822로 681개의 상호의존적 특징을 식별하였다.
• 독립 검증 데이터셋에서 BCL7A(padj = 1.69e-9)와 STRBP(padj = 4.63e-8)는 CD22와 유의미하게 연관되어 있었다.
• NCOA2(padj = 7.00e-4), ATN1(padj = 1.71e-2), HOXC4(padj = 3.34e-2)는 CD30과 유의미하게 연관되어 있었다.
• PHOSPHO1은 CD22(padj = 4.37e-2)와 CD30(padj = 7.40e-3) 모두의 공통 생물표지로 식별되었다.
• 경로 풍부 분석은 식별된 유전자 집합의 생물학적 의미를 지지하였으며, 질병 관련 생물학적 과정과 연관지었다.
• i-mAB 파이프라인은 데이터셋 간 핵심 연관성을 성공적으로 재현하여 생물표지 프로파일링의 강건성과 재현 가능성을 입증하였다.