[논문 리뷰] Integrating summarized data from multiple genetic variants in Mendelian randomization: bias and coverage properties of inverse-variance weighted methods

Stephen Burgess, Jack Bowden|arXiv (Cornell University)|2015. 11. 27.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 45인용 수 64

한 줄 요약

이 논문은 요약된 유전 데이터를 사용한 메타분석에서 유전자 변이 간 이질성으로 인해 고정효과 IVW 모델이 귀무가설을 과도하게 기각할 수 있음을 평가한다. 일중 또는 겹치는 데이터셋에서 이차분산 보정을 적용한 랜덤효과 모델을 권장하여 유의수준 오류를 줄이고 타당한 통계적 커버리지를 확보한다. 특히 기여도가 다를 경우나 데이터가 겹칠 경우에 유용하다.

ABSTRACT

Mendelian randomization is the use of genetic variants as instrumental variables to assess whether a risk factor is a cause of a disease outcome. Increasingly, Mendelian randomization investigations are conducted on the basis of summarized data, rather than individual-level data. These summarized data comprise the coefficients and standard errors from univariate regression models of the risk factor on each genetic variant, and of the outcome on each genetic variant. A causal estimate can be derived from these associations for each individual genetic variant, and a combined estimate can be obtained by inverse-variance weighted meta-analysis of these causal estimates. Various proposals have been made for how to calculate this inverse-variance weighted estimate. In this paper, we show that the inverse-variance weighted method as originally proposed (equivalent to a two-stage least squares or allele score analysis using individual-level data) can lead to over-rejection of the null, particularly when there is heterogeneity between the causal estimates from different genetic variants. Random-effects models should be routinely employed to allow for this possible heterogeneity. Additionally, over-rejection of the null is observed when associations with the risk factor and the outcome are obtained in overlapping participants. The use of weights including second-order terms from the delta method is recommended in this case.

연구 동기 및 목표

• 요약된 유전 데이터를 사용한 메델리안 랜덤라이제이션에서 역분산가중(IVW) 방법의 편향 및 커버리지 성질 평가
• 다양한 가중치 부여 방식과 메타분석 모델(고정효과 대 랜덤효과)이 유의수준 오류와 통계적 커버리지에 미치는 영향 조사
• 유전자 변이 간 인과 추정치의 이질성이 있을 경우 귀무가설이 과도하게 기각되는 문제 해결
• 노출 및 결과 연관성 추정에 사용된 샘플 간 데이터 겹침(일중 대 이중 샘플 설정)이 IVW 추정치의 타당성에 미치는 영향 분석
• 요약된 자료 기반 메델리안 랜덤라이제이션에서 신뢰할 수 있는 인과 추론을 위한 적절한 가중치 및 모델 선택에 대한 방법론적 지침 제공

제안 방법

• 요약된 자료(노출 및 결과 연관성에 대한 베타 계수와 표준오차)를 사용하여 개별 유전자 변이에서 유도된 인과 추정치를 조합하기 위해 역분산가중(IVW) 메타분석을 사용
• 특히 겹치는 데이터셋에서 인과 추정치의 분산을 추정하기 위해 델타 방법의 일차 및 이차분산 근사치를 비교
• 다양한 유전자 변이에서 유도된 인과 추정치를 조합하기 위해 고정효과 및 랜덤효과 메타분석 모델을 사용하며, 랜덤효과 모델은 변이별 추정치 간 이질성을 허용함
• 이중단계최소제곱(2SLS)과 가중선형회귀의 등가성을 적용하여 다양한 가정 하에서 IVW 방법의 타당성 검증
• 이질성, 데이터 겹침, 약한 기여도 등 다양한 조건에서 시뮬레이션 연구를 수행하여 편향, 커버리지 및 유의수준 오류율 평가
• 겹치는 데이터셋에서 노출 및 결과 연관성 간 상관관계(θ)에 대한 민감도 분석을 수행하여 결과의 탄력성 평가

실험 결과

연구 질문

• RQ1 요약된 자료 기반 메델리안 랜덤라이제이션에서 인과 추정치의 분산 추정에 사용되는 일차 대비 이차 가중치 부여 방식이 유의수준 오류율과 커버리지에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 유전자 변이 간 인과 추정치의 이질성이 있을 경우 고정효과 대비 랜덤효과 IVW 모델의 편향 및 커버리지 성질은 어떠한가?
• RQ3 노출 및 결과 연관성 추정에 사용된 샘플 간 데이터 겹침이 IVW 추정치의 타당성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 표준 IVW 방법이 언제 귀무가설을 과도하게 기각하게 되며, 이를 어떻게 완화할 수 있는가?
• RQ5 약한 기여도 및 기여도의 다양성이 요약된 자료 기반 메델리안 랜덤라이제이션에서 IVW 방법의 성능에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 일차 가중치를 사용하는 표준 고정효과 IVW 방법은 특히 변이별 인과 추정치 간 이질성이 있을 경우 귀무가설을 과도하게 기각함
• 이질성을 고려하기 위해 랜덤효과 모델을 권장하며, 특히 기여도가 다양하거나 변이 간 인과 효과가 다를 경우 커버리지 향상에 유용함
• 일중 또는 겹치는 데이터셋에서는 이차분산 보정(θ 포함)이 필수적이며, 그렇지 않으면 유의수준 오류율이 과도하게 상승하고 정확한 커버리지 유지가 어려움
• 일차 가중치는 여전히 겹치는 설정에서 민감도 분석으로 사용할 수 있으나, 데이터 겹침에 대해 탄력성이 없고 잘못된 좁은 신뢰구간을 유도할 수 있음
• 모델 및 가중치 부여 방식의 선택은 통계적 추론에 큰 영향을 미치며, 이차 가중치를 적용한 랜덤효과 모델이 현실적인 설정에서 보다 우수한 커버리지와 낮은 유의수준 오류를 제공함
• 민감도 분석 결과, 인과 추정치와 신뢰구간은 노출 및 결과 추정치 간 상관관계(θ)의 다양한 값에 대해 상대적으로 탄력적이며, 실무에서 이차 보정을 적용하는 것이 타당함을 뒷받침함