[논문 리뷰] Integration of Omics Data and Systems Biology Modeling: Effect of Cyclosporine A on the Nrf2 Pathway in Human Renal Kidneys Cells

Jérémy Hamon, Paul Jennings외 1명|arXiv (Cornell University)|2013. 12. 17.

Renal Transplantation Outcomes and Treatments참고 문헌 33인용 수 28

한 줄 요약

이 연구는 인간 신장 근위세포에서 사이클로스포린 A(CsA)에 의한 산화 스트레스를 정량적으로 분석하기 위해 전사체학적 및 단백질체학적 온믹스 데이터를 미분방정식 기반 시스템 생물학 모델과 융합한다. CsA 분포를 위한 최소한의 약동학 모델을 동적 Nrf2 경로 모델과 결합함으로써, 저자들은 독성에 대한 EC50을 성공적으로 예측하고 다양한 노출 조건 하에서 Nrf2 활성화의 정량적 메커니즘을 규명하였다.

ABSTRACT

In a recent paper, Wilmes et al. demonstrated a qualitative integration of omics data streams to gain a mechanistic understanding of cyclosporine A toxicity. One of their major conclusions was that cyclosporine A strongly activates the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway (Nrf2) in renal proximal tubular epithelial cells exposed in vitro. We pursue here the analysis of those data with a quantitative integration of omics data with a differential equation model of the Nrf2 pathway. That was done in two steps: (i) Modeling the in vitro pharmacokinetics of cyclosporine A (exchange between cells, culture medium and vial walls) with a minimal distribution model. (ii) Modeling the time course of omics markers in response to cyclosporine A exposure at the cell level with a coupled PK-systems biology model. Posterior statistical distributions of the parameter values were obtained by Markov chain Monte Carlo sampling. Data were well simulated, and the known in vitro toxic effect EC50 was well matched by model predictions. The integration of in vitro pharmacokinetics and systems biology modeling gives us a quantitative insight into mechanisms of cyclosporine A oxidative-stress induction, and a way to predict such a stress for a variety of exposure conditions.

연구 동기 및 목표

• 인간 신장 근위세포에서 사이클로스포린 A 유도 산화 스트레스의 메커니즘을 정량적으로 이해하는 것.
• 질적 온믹스 관찰을 동적이고 기계학습 기반의 Nrf2 경로 모델링으로 연결하는 것.
• 체외 약동학을 통합함으로써 독성 종단점, 예를 들어 EC50의 예측 정확도를 향상시키는 것.
• 교정된 시스템 모델을 사용하여 CsA에 대한 다양한 노출 시나리오의 시뮬레이션 탐색을 가능하게 하는 것.
• 모델 예측을 실험적 온믹스 시간경로 데이터 및 알려진 독성 임계값과 비교하여 검증하는 것.

제안 방법

• 세포, 배양 중배지 및 튜브 벽 사이의 CsA 분포를 기술하기 위해 최소한의 복합 약동학 모델을 개발하였다.
• 핵심 조절 노드와 피드백 메커니즘을 포함한 미분방정식 기반의 Nrf2 경로 시스템 생물학 모델을 구축하였다.
• 모델 매개변수를 정보화하고 제약하기 위해 시간경로 측정치로 온믹스 데이터(전사체학적 및 단백질체학적)를 통합하였다.
• 불확실성 정량화를 보장하기 위해 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC) 샘플링을 적용하였다.
• 베이지안 추론를 사용하여 실험 데이터에 모델을 교정하였다.
• 모의 시간경로의 온믹스 마커를 관측 데이터와 비교하고 알려진 체외 EC50 값을 일치시킴으로써 모델 성능을 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 사이클로스포린 A 노출이 인간 신장 근위세포에서 Nrf2 경로를 어떻게 동적으로 조절하는가?
• RQ2 온믹스 데이터로 교정된 시스템 생물학 모델이 CsA 유도 독성에 대한 EC50을 얼마나 잘 예측할 수 있는가?
• RQ3 세포내 CsA 분포가 관찰된 스트레스 반응 경로 활성화에 기여하는 정도는 어떠한가?
• RQ4 약동학 및 시스템 생물학 모델의 통합이 다양한 노출 제재 하에서 산화 스트레스 예측을 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ5 모델 시뮬레이션을 통한 온믹스 궤적은 실험적 시간경로 데이터와 얼마나 잘 일치하는가?

주요 결과

• 결합된 PK-시스템 생물학 모델은 사이클로스포린 A 노출에 대한 온믹스 마커의 시간경로 동역학을 성공적으로 시뮬레이션하였다.
• 모델은 알려진 체외 실험 EC50과 밀도적으로 일치하는 CsA 독성에 대한 EC50 값을 예측하여 그 예측 능력을 검증하였다.
• 사이클로스포린 A는 이전의 질적 관찰과 일치하지만, 이제는 동적 모델링을 통해 정량화된 Nrf2 경로를 강하게 활성화하는 것으로 밝혀졌다.
• MCMC 샘플링을 통해 매개변수의 불확실성이 효과적으로 정량화되어 모델 예측에 대한 신뢰구간을 제공하였다.
• 모델은 세포내 CsA 농도 동역학이 Nrf2 경로 활성화의 강도와 시기적 특성에 크게 영향을 준다는 것을 드러내었다.
• 체외 약동학과 시스템 생물학 모델링의 통합은 다양한 노출 조건에서 산화 스트레스 반응을 견고하게 예측할 수 있게 하였다.