[논문 리뷰] Integrative analysis of randomized clinical trials with real world evidence studies

Lin Dong, Shu Yang외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 03. 02.

Statistical Methods and Inference참고 문헌 1인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 표준화된 임상 시험(RCT)과 실생활 증거(RWE) 데이터를 통합하여 대상 인구에서 평균 치료 효과를 더 잘 추정할 수 있도록 캘리브레이션 가중치와 이중 강건한 보정 가중치 추정기 방법을 제안한다. RWE로부터의 공변량 균형과 결과 정보를 활용함으로써 일반화 능력과 효율성을 향상시키며, 시뮬레이션과 실제 응용 사례를 통해 유한 표본에서의 강건한 성능을 확인하였다.

ABSTRACT

We leverage the complementing features of randomized clinical trials (RCTs) and real world evidence (RWE) to estimate the average treatment effect of the target population. First, we propose a calibration weighting estimator that uses only covariate information from the RWE study. Because this estimator enforces the covariate balance between the RCT and RWE study, the generalizability of the trial-based estimator is improved. We further propose a doubly robust augmented calibration weighting estimator that achieves the semiparametric efficiency bound derived under the identification assumptions when the nuisance models are correctly specified. A data-adaptive nonparametric sieve method is provided as an alternative to the parametric approach. The sieve method guarantees good approximation of the nuisance models. We establish asymptotic results under mild regularity conditions, and confirm the finite sample performances of the proposed estimators by simulation experiments. When the treatment and outcome information is also available from the RWE study, we borrow its predictive power to improve the estimation of the nuisance functions under the outcome mean function transportability assumption. We apply our proposed methods to estimate the effect of adjuvant chemotherapy in early-stage resected non-small-cell lung cancer integrating data from a RCT and a sample from the National Cancer Database.

연구 동기 및 목표

• RCT의 일반화 능력이 제한되어 있음을 고려하여 실생활 증거(RWE)를 통합하여 더 넓은 대상 인구에서의 치료 효과를 추정한다.
• RCT와 RWE 인구 간의 공변량 불균형 문제를 해결하여 RCT 기반 치료 효과 추정의 외부 타당성을 향상시킨다.
• 누락 모델의 올바른 특정화 조건 하에서 효율성을 달성하는 반모수적, 이중 강건 추정기를 개발한다.
• 강한 파라미터적 가정 없이도 복잡한 누락 기능을 탄력적으로 근사할 수 있는 데이터 적응형 비모수 스크린 방법을 제공한다.
• RCT와 National Cancer Database 데이터를 활용하여 조기 발병 비소세포성 폐암에서의 보조 화학요법 효과를 추정하기 위해 제안된 방법을 적용한다.

제안 방법

• RWE 연구에서의 공변량 정보만을 사용하여 RCT와 RWE 인구 간의 공변량 균형을 강제하는 캘리브레이션 가중치 추정기를 제안한다.
• 결과 모델링과 캘리브레이션을 결합한 이중 강건한 보정 가중치 추정기를 도입하여, 결과 모델 또는 성향 스코어 모델 중 하나만 올바르게 특정되어도 반모수적 효율성을 달성한다.
• 누락 기능을 탄력적으로 추정하기 위해 비모수 스크린 방법을 활용하여 미약한 규칙성 조건 하에서도 양호한 근사 성능을 확보한다.
• 결과 평균 함수 이행성 가정을 사용하여 RCT와 RWE 데이터 양측에 결과 데이터가 존재할 경우 RWE의 예측 능력을 빌려온다.
• 미약한 규칙성 조건 하에서 추정기의 점근 정규성과 일致성(consistency)을 확립하여 타당한 추론을 지원한다.
• 다양한 모형 오특정 및 데이터 구조 상황에서의 유한 표본 성능을 평가하기 위해 시뮬레이션 실험을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RWE 공변량 정보만을 사용한 캘리브레이션 가중치가 RCT 기반 평균 치료 효과 추정의 일반화 능력을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 결과 모델 또는 성향 스코어 모델 중 하나만 올바르게 특정되어도 이중 강건한 보정 가중치 추정기가 반모수적 효율성을 달성하는가?
• RQ3 진정한 기능 형태가 알려지지 않았을 경우 비모수 스크린 방법이 파라미터적 접근보다 누락 기능 근사에서 어떻게 비교되는가?
• RQ4 결과 평균 함수 이행성 가정 하에서 RWE의 결과 정보를 얼마나 효과적으로 활용하여 누락 기능 추정의 정밀도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ5 모형 오특정 상황에서 제안된 추정기의 성능은 어떻게 되며, 실제 종양학 데이터에서의 경험적 타당성은 어떠한가?

주요 결과

• 캘리브레이션 가중치 추정기는 RCT와 RWE 인구 간의 공변량 균형을 성공적으로 향상시켜 RCT 기반 치료 효과 추정의 외부 타당성을 높였다.
• 결과 모델 또는 성향 스코어 모델 중 하나만 올바르게 특정되어도 이중 강건한 보정 가중치 추정기는 반모수적 효율성을 달성하여 모형 오특정에 대한 강건성을 확보하였다.
• 비모수 스크린 방법은 강한 파라미터적 가정 없이도 복잡한 누락 기능을 탄력적이고 효과적으로 근사할 수 있는 보다 민첩한 대안을 제공하였다.
• 시뮬레이션 실험 결과, 다양한 조건, 특히 모형 오특정 하에서도 제안된 추정기가 양호한 유한 표본 성능을 유지하는 것으로 확인되었다.
• 결과 평균 함수 이행성 가정 하에서 RWE의 결과 정보를 빌려오면 누락 기능 추정의 정밀도가 크게 향상됨을 확인하였다.
• 조기 발병 비소세포성 폐암 데이터에 대한 적용 사례는 RCT와 RWE 데이터를 통합하여 보조 화학요법 효과를 추정하는 데에 제안된 방법의 실용적 유용성을 입증하였다.