[논문 리뷰] InteractionNet: Modeling and Explaining of Noncovalent Protein-Ligand Interactions with Noncovalent Graph Neural Network and Layer-Wise Relevance Propagation

Hyeoncheol Cho, Eok Kyun Lee외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 12.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 6

한 줄 요약

InteractionNet는 단일 공액화 및 비공액화 상호작용을 별도의 컨volution 레이어로 모델링하는 새로운 그래프 신경망 아키텍처를 도입하여, 계층적 중요도 전파를 통해 결합 친화도 예측 정확도와 해석 가능성 모두를 향상시킨다. 이 방법은 화학적으로 관련된 상호작용 패턴을 정밀하게 식별할 수 있게 하며, 구조 기반 약물 설계에서 뛰어난 성능과 설명 가능성을 보여준다.

ABSTRACT

Expanding the scope of graph-based, deep-learning models to noncovalent protein-ligand interactions has earned increasing attention in structure-based drug design. Modeling the protein-ligand interactions with graph neural networks (GNNs) has experienced difficulties in the conversion of protein-ligand complex structures into the graph representation and left questions regarding whether the trained models properly learn the appropriate noncovalent interactions. Here, we proposed a GNN architecture, denoted as InteractionNet, which learns two separated molecular graphs, being covalent and noncovalent, through distinct convolution layers. We also analyzed the InteractionNet model with an explainability technique, i.e., layer-wise relevance propagation, for examination of the chemical relevance of the model's predictions. Separation of the covalent and noncovalent convolutional steps made it possible to evaluate the contribution of each step independently and analyze the graph-building strategy for noncovalent interactions. We applied InteractionNet to the prediction of protein-ligand binding affinity and showed that our model successfully predicted the noncovalent interactions in both performance and relevance in chemical interpretation.

연구 동기 및 목표

• 그래프 신경망을 사용하여 비공액화 단백질-리간드 상호작용을 정확하게 모델링하는 데 도전하는 것.
• 해석 가능성 기법을 통합하여 약물 설계에서 GNN 예측의 해석 가능성을 향상시키는 것.
• 모델 행동 분석을 위한 공액화 및 비공액화 상호작용 학습의 분리하는 것.
• 해석 가능성 방법을 사용하여 예측된 상호작용의 화학적 관련성을 평가하는 것.
• GNN 아키텍처에서 상호작용 유형을 분리함으로써 성능과 해석 가능성이 향상됨을 입증하는 것.

제안 방법

• InteractionNet는 공액화 결합과 비공액화 상호작용을 위한 두 개의 별도 그래프 컨볼루션 네트워크를 사용한다.
• 모델은 단백질-리간드 복합체 구조에서 공액화 및 비공액화 상호작용을 위한 별도의 분자 그래프를 구성한다.
• 각 그래프에 대해 전용 컨볼루션 레이어를 사용하여 그래프 표현 학습을 독립적으로 수행한다.
• 계층적 중요도 전파(LRP)는 입력 원자와 상호작용에 대한 중요도 점수를 할당하여 모델 예측을 설명하는 데 적용된다.
• 이 방법은 공액화 및 비공액화 기여도가 결합 친화도 예측에 미치는 영향을 별도로 평가할 수 있게 한다.
• 특징 공학에는 두 그래프 유형 모두에서 화학적 특이성을 포착하기 위한 원자 수준 및 상호작용 수준의 특성 인코딩이 포함된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 GNN에서 공액화 및 비공액화 상호작용 모델링을 분리하면 결합 친화도 예측 성능이 향상되는가?
• RQ2 계층적 중요도 전파(LRP)의 사용이 단백질-리간드 상호작용에서 GNN 예측의 해석 가능성을 향상시키는가?
• RQ3 모델의 최종 예측에서 공액화 및 비공액화 상호작용의 기여도는 어떻게 다를까?
• RQ4 모델의 주의 분포가 알려진 생물학적으로 관련된 비공액화 상호작용과 얼마나 일치하는가?
• RQ5 비공액화 상호작용을 위한 그래프 구축 전략은 체계적으로 평가되고 검증될 수 있는가?

주요 결과

• InteractionNet는 기준 GNN 모델에 비해 단백질-리간드 결합 친화도 예측 성능을 향상시켰다.
• 공액화 및 비공액화 컨볼루션 경로의 분리로 각 구성 요소의 기여도를 별도로 평가할 수 있었다.
• 계층적 중요도 전파(LRP)는 화학적으로 관련된 원자와 상호작용을 성공적으로 강조하여 모델의 해석 가능성을 향상시켰다.
• 모델은 수소 결합 및 파이-파이 스태킹과 같은 알려진 비공액화 상호작용 유형에 대해 일관된 중요도 할당을 보였다.
• 비공액화 상호작용을 위한 그래프 구축 전략은 해석 가능성 분석을 통해 효과적이고 분석 가능하다는 것이 확인되었다.
• 이 방법은 더 명확한 화학적 해석을 가능하게 하여, 구조 기반 약물 설계에서의 활용을 지원한다.