[논문 리뷰] interAdapt -- An Interactive Tool for Designing and Evaluating Randomized Trials with Adaptive Enrollment Criteria

Aaron Fisher, Harris A. Jaffee외 1명|arXiv (Cornell University)|2014. 04. 02.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 6인용 수 4

한 줄 요약

interAdapt는 동적 등록 기준을 갖는 적응형 랜덤화 시험을 설계하고 평가할 수 있도록 해주는 R 패키지이자 상호작용형 Shiny 애플리케이션입니다. 통계적 검정력, 표본 크기, 시험 기간 측면에서 표준 군집 순차 설계와의 성능를 비교합니다. 이를 통해 적응형 설계가 효율성을 향상시키면서도 다중 시험 목표를 동시에 달성할 수 있음을 시연하였으며, 이는 뇌졸중 치료 시험 시뮬레이션을 통해 입증되었습니다.

ABSTRACT

The interAdapt R package is designed to be used by statisticians and clinical investigators to plan randomized trials. It can be used to determine if certain adaptive designs offer tangible benefits compared to standard designs, in the context of investigators' specific trial goals and constraints. Specifically, interAdapt compares the performance of trial designs with adaptive enrollment criteria versus standard (non-adaptive) group sequential trial designs. Performance is compared in terms of power, expected trial duration, and expected sample size. Users can either work directly in the R console, or with a user-friendly shiny application that requires no programming experience. Several added features are available when using the shiny application. For example, the application allows users to immediately download the results of the performance comparison as a csv-table, or as a printable, html-based report.

연구 동기 및 목표

• 동적 등록 기준을 갖는 적응형 랜덤화 시험을 설계하고 평가하기 위한 사용자 友好的 도구를 개발하는 것.
• 적응형 설계의 성능을 표준 군집 순차 설계와 비교하여 통계적 검정력, 기대 표본 크기, 기대 시험 기간 측면에서 평가하는 것.
• 특정 제약 조건과 목표 하에 임상 연구자와 통계학자들이 최적의 시험 설계를 선택할 수 있도록 지원하는 것, 특히 사전 증거가 하위군 간 치료 효과의 이질성을 시사할 경우에 특화되어 있음.
• 프로그래밍 전문 지식이 없이도 사용할 수 있도록 R 콘솔과 Shiny 웹 애플리케이션을 통해 접근 가능한 인터페이스를 제공하는 것.
• 사전 연구 데이터 업로드, 입력 매개변수 저장, CSV 또는 인쇄 가능한 HTML 보고서 형식으로 결과 내보내기 기능을 제공하는 것.

제안 방법

• interAdapt R 패키지는 Rosenblum 등(2013)이 제안한 적응형 보완 설계 기반의 계산 프레임워크를 구현하며, 군집 순차 설계와 적응형 보완 기능을 융합합니다.
• K=5단계로 구성된 이단계 다중군 시험 구조를 사용하며, 누적 데이터를 바탕으로 중간 분석 후 등록 기준을 수정할 수 있습니다.
• 핵심 기능인 compute_design_performance는 사전에 설정된 매개변수(예: 인구비율 π₁, π₂, 대조군 결과 비율 p₁c, p₂c, 치료 효과)를 사용하여 하위군 간 치료 효과 가정에 따라 시험 결과를 시뮬레이션합니다.
• 가족 전체 유형 I 오류율 제어를 α=0.025로 설정하며, Rosenblum 등(2013)의 이론적 결과에 의해 강력한 오류율 제어가 보장됩니다.
• Shiny 애플리케이션은 사용자가 매개변수를 상호작용적으로 입력하고, 하위군 2의 다양한 치료 효과 범위([−0.2, 0.2], 기본값)에서 검정력 곡선을 시각화하며, 다양한 형식으로 결과를 내보낼 수 있습니다.
• 소프트웨어는 다수의 시나리오, 즉 동등한 유효성, 이질적 유효성, 귀무효과가 하위군 간으로 존재하는 경우를 포함하여 시험 성능의 시뮬레이션 기반 평가를 지원합니다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 적응형 등록 설계는 강력한 가족 전체 유형 I 오류율 제어를 유지하면서도 다중 가설에 대해 더 높은 통계적 검정력을 달성할 수 있는가?
• RQ2 동일한 시험 목표 하에서, 표준 군집 순차 설계와 비교해 적응형 설계의 기대 표본 크기와 기대 시험 기간은 어떻게 다른가?
• RQ3 사전 증거가 하위군 간 치료 효과의 이질성을 시사하는 경우, 적응형 설계는 얼마나 효율성을 향상시킬 수 있는가?
• RQ4 interAdapt와 같은 상호작용형 도구는 고급 프로그래밍 능력이 없이도 복잡한 적응형 시험을 설계하는 데 도움이 될 수 있는가?
• RQ5 하위군 2에서 변화하는 치료 효과가 다양한 시험 시나리오에서 적응형 설계와 표준 설계의 검정력에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 적응형 설계(AD)는 하위군 모두에서 치료 효과가 12.5%인 시나리오 (a)에서 전반적 귀무가설(H₀C)을 기각할 수 있는 80%의 검정력을 확보하였다.
• 적응형 설계는 하위군 1에서 치료 효과가 12.5%이고 하위군 2에서 0%인 시나리오 (b)에서 하위군 특이 귀무가설(H₀₁)을 기각할 수 있는 80%의 검정력을 확보하였다.
• 모든 시나리오에서 요구된 대로 강력한 가족 전체 유형 I 오류율 0.025가 철저히 제어되었다.
• 표준 설계 SC는 H₀C에 대해 80%의 검정력을 확보했지만 하위군 특이 검정력 목표(II)를 충족하지 못했고, 표준 설계 SS는 H₀₁에 대해 검정력을 확보했지만 H₀C에는 그렇지 못했다.
• 적응형 설계는 개별 표준 설계보다 기대 표본 크기가 더 높았지만, 모든 세 가지 시험 목표를 동시에 달성할 수 있었으며, 이는 효율성과 목표 완전성 사이의 상충 관계를 보여주었다.
• Rosenblum 등(2013)의 기반 설정에 기반한 소프트웨어의 기본 매개변수 설정은 k*=3, n^(1)=280, n^(2)=148, δ=−0.5, 그리고 정지 경계 aC=0.09, fAD,1=fAD,2=0.0에서 최적의 성능을 보였다.