[논문 리뷰] Interference limits resolution of selection pressures from linked neutral diversity

Benjamin H. Good, Aleksandra M. Walczak외 2명|arXiv (Cornell University)|2013. 06. 05.

Evolution and Genetic Dynamics참고 문헌 39인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 연결 막대 내의 복수의 약한 선택 작용을 받는 돌연변이의 영향을 개인의 선택 계수 대신 연결 막대 내의 적합도 분산에 집중하여 근사하는 군집화된 공진기 프레임워크를 제안한다. 이는 간섭 선택 하에서 중립적 다양성 패턴이 개인의 적합도 영향에 대해 거의 민감하지 않음을 보여주며, 시퀀스 데이터만으로는 개인의 선택 압력을 해석하는 데 기본적인 한계가 있음을 드러낸다.

ABSTRACT

Pervasive natural selection can strongly influence observed patterns of genetic variation, but these effects remain poorly understood when multiple selected variants segregate in nearby regions of the genome. Classical population genetics fails to account for interference between linked mutations, which grows increasingly severe as the density of selected polymorphisms increases. Here, we describe a simple limit that emerges when interference is common, in which the fitness effects of individual mutations play a relatively minor role. Instead, molecular evolution is determined by the variance in fitness within the population, defined over an effectively asexual segment of the genome (a ``linkage block''). We exploit this insensitivity in a new ``coarse-grained'' coalescent framework, which approximates the effects of many weakly selected mutations with a smaller number of strongly selected mutations with the same variance in fitness. This approximation generates accurate and efficient predictions for the genetic diversity that cannot be summarized by a simple reduction in effective population size. However, these results suggest a fundamental limit on our ability to resolve individual selection pressures from contemporary sequence data alone, since a wide range of parameters yield nearly identical patterns of sequence variability.

연구 동기 및 목표

• 다양한 선택 작용을 받는 변이가 연결된 genomics 영역에서 상호작용할 때 유전적 다양성을 예측하는 데 도전하는 것.
• 개별 돌연변이를 추적하지 않고도 간섭 효과를 포착하는 단순화되고 효율적인 공진기 프레임워크를 개발하는 것.
• 간섭 선택 하에서 현대 시퀀스 데이터로부터 개인의 선택 압력을 추론하는 데의 한계를 조사하는 것.
• 광범위한 간섭이 존재할 때 기존의 효과적 인구수 기반 방법이 왜 실패하는지 알아보는 것.
• 실제 인구 게놈학에서 추론에 영향을 미치는 매개변수의 다중해석성의 함의를 탐색하는 것.

제안 방법

• 많은 수의 약한 선택 작용을 받는 돌연변이를 동일한 적합도 분산을 가지는 적은 수의 강한 선택 작용을 받는 돌연변이로 대체하는 군집화된 공진기 모델을 제안한다.
• 연결 블록 내의 적합도 분산에 기반해 효과적 선택 강도와 효과적 돌연변이 빈도를 정의한다.
• 중앙극한정리 유사 추론을 통해 중립적 서열에서의 다양성이 개인의 선택 계수보다는 적합도 분산에 주로 의존함을 보여준다.
• 시뮬레이션을 통해 모델을 검증하고, 예를 들어 D. melanogaster의 점 염색체와 같은 실질적 데이터와 예측을 비교한다.
• 다른 Ns, NU, NR 조합이 동일한 다양성 패턴을 생성하는 다중해석 매개변수 조합을 식별한다.
• 간섭이 존재하는 상황에서 개인의 선택 계수보다는 적합도 분산과 연결 스케일과 같은 글로벌 특성 추론이 더 신뢰할 수 있음을 고려해 프레임워크를 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개별 돌연변이를 추적하지 않고도 선택 다형성이 높은 영역에서의 유전적 다양성을 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 간섭이 흔할 경우 개인의 선택 계수가 중립 다양성에 얼마나 큰 영향을 미치는가?
• RQ3 매개변수의 다중해석성이 시퀀스 데이터로부터 선택 압력을 추론하는 데 어떤 함의를 지니는가?
• RQ4 연결 블록 내의 적합도 분산이 간섭 선택 하에서 중립 다양성 패턴을 어떻게 결정하는가?
• RQ5 적합도 분산에 기반한 군집화된 공진기 모델이 독립된 서열이나 감소한 Ne를 가정하는 전통적 방법보다 더 우수한가?

주요 결과

• 간섭 선택 하에서 중립 다양성 패턴은 개인의 선택 계수보다는 연결 블록 내의 적합도 분산에 의해 주로 결정된다.
• 특히 다양한 수의 약한 선택 작용을 받는 돌연변이 조합이 거의 동일한 유전적 다양성 패턴을 생성하며, 이는 기본적인 해상도 한계를 드러낸다.
• D. melanogaster 점 염색체에 대한 예측에서 모델은 기저 매개변수 값이 크게 다를 경우에도 다양성과 빈도 스펙트럼을 정확하게 예측한다.
• 시뮬레이션 결과, 매우 고해상도의 빈도 스펙트럼조차도 동일한 적합도 분산을 가진 매개변수 조합을 구분하지 못함을 보여주며, 이는 추론에 내재된 불확실성을 시사한다.
• 이 프레임워크는 간섭이 존재하는 인구에서 개인의 선택 계수보다는 적합도 분산과 연결 스케일과 같은 글로벌 특성을 더 신뢰할 수 있는 추론 대상으로 제안한다.
• 많은 서열에서의 약한 청소 선택 작용이 재반복 스위프트나 인구 구조 변화의 신호를 모방할 수 있으며, 이는 이전의 게놈 다양성 패턴 해석에 도전한다.