[논문 리뷰] Interpretable Biomanufacturing Process Risk and Sensitivity Analyses for Quality-by-Design and Stability Control

Wei Xie, Bo Wang외 3명|arXiv (Cornell University)|2019. 09. 10.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 50인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 생물제조 공정 내 인과적 상호의존성을 모델링하기 위해 설명 가능한 베이지안 네트워크 기반의 확률적 지식 그래프를 제안한다. 이는 제한된 데이터와 기계적 지식을 통합한다. 샤플리 값 기반의 민감도 분석 및 불확실성 정량화를 통해 핵심 공정 매개변수와 모델 계수의 불확실성을 규명함으로써, 품질 기반 설계(QbD) 응용을 위한 표적적 데이터 수집과 공정 안정성 향상을 가능하게 한다.

ABSTRACT

While biomanufacturing plays a significant role in supporting the economy and ensuring public health, it faces critical challenges, including complexity, high variability, lengthy lead time, and very limited process data, especially for personalized new cell and gene biotherapeutics. Driven by these challenges, we propose an interpretable semantic bioprocess probabilistic knowledge graph and develop a game theory based risk and sensitivity analyses for production process to facilitate quality-by-design and stability control. Specifically, by exploring the causal relationships and interactions of critical process parameters and quality attributes (CPPs/CQAs), we create a Bayesian network based probabilistic knowledge graph characterizing the complex causal interdependencies of all factors. Then, we introduce a Shapley value based sensitivity analysis, which can correctly quantify the variation contribution from each input factor on the outputs (i.e., productivity, product quality). Since the bioprocess model coefficients are learned from limited process observations, we derive the Bayesian posterior distribution to quantify model uncertainty and further develop the Shapley value based sensitivity analysis to evaluate the impact of estimation uncertainty from each set of model coefficients. Therefore, the proposed bioprocess risk and sensitivity analyses can identify the bottlenecks, guide the reliable process specifications and the most "informative" data collection, and improve production stability.

연구 동기 및 목표

• 개인화된 세포 및 유전자 치료제에 특화된 생물제조 공정에서의 제한된 공정 데이터와 높은 복잡성 문제를 해결한다.
• 핵심 공정 매개변수(CPPs)와 핵심 품질 특성(CQAs) 간의 인과적 상호의존성을 이해하기 위한 설명 가능하고 위험 기반, 과학 기반의 프레임워크를 개발한다.
• 출력 변동성과 모델 불확실성의 주요 기여 요소를 규명함으로써 품질 기반 설계(QbD) 및 안정성 제어를 가능하게 한다.
• 추정 불확실성의 영향을 정량화하여, 중요도 평가에 영향을 주는 요소를 분석함으로써 최적의 데이터 수집 및 센서 배치를 안내한다.
• 기계적 모델과 희소한 역사적 관측 자료를 포함한 이질적 데이터 소스를 통합하여 유일한 확률적 지식 그래프를 구성한다.

제안 방법

• 베이지안 네트워크를 활용해 CPPs와 CQAs 간의 인과 관계를 표현하는 의미론적 생물공정 확률적 지식 그래프를 구축한다.
• 생물학적 메커니즘과 데이터로부터 유도된 구조적 및 조건부 의존성을 반영한 베이지안 네트워크를 활용해 공정 동역학을 모델링한다.
• 서로 다른 요소 간의 상호의존성을 고려하여, 각 입력 요인이 출력 분산에 기여하는 정도를 정량화하기 위해 샤플리 값 기반 민감도 분석(BN-SV)을 적용한다.
• BN-SV를 확장하여 BN-SV-MU를 도입하며, 이는 모델 계수(예: 분산 및 회귀 계수)의 불확실성이 중요도 평가에 미치는 영향을 평가한다.
• 제한된 관측 자료로 인한 모델 불확실성을 정량화하기 위해 베이지안 사후 분포를 활용한다. 특히 초기 단계의 생물공정 개발에서 유용하다.
• 모델 성능과 해석 가능성 평가를 위해 미생물 세포 배양 공정에 대한 시뮬레이션 및 실제 사례 검증을 수행한다.

Figure 1: An illustration of general biomanufacturing process and fish-bone representation [ 51 ] .

실험 결과

연구 질문

• RQ1 최종 제품 타이터와 품질 특성의 분산에 가장 크게 기여하는 공정 매개변수는 무엇인가?
• RQ2 핵심 공정 매개변수 간의 상호의존성이 전체 공정 변동성과 위험에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 모델 계수의 불확실성(예: 회귀 또는 분산 항목)이 중요도 평가의 신뢰성에 얼마나 큰 영향을 미치는가?
• RQ4 모델 계수의 불확실성 정량화는 위험 감소 및 공정 이해 향상을 위한 가장 유익한 데이터 수집을 어떻게 안내하는가?
• RQ5 제안된 프레임워크는 데이터가 제한된 생물제조 환경에서 품질 기반 설계와 실시간 공정 제어를 지원할 수 있는가?

주요 결과

• 생체량 축적(34시간)과 CA 생산(47.5시간) 단계가 가장 핵심적인 시기로 규명되었으며, 질소 부족이 둘 다 지방산 축적과 세포 외부 CA 생성을 유도한다.
• p_rOil_28,CA_140의 중요도 평가에서 불확실성 기여도 기준으로 rOil_28의 분산(v²_rOil_28)이 23.38% 기여하여 가장 높은 기여도를 보였다.
• p_Feed_23,CA_140의 추정 불확실성에서 v²_Feed_23가 19.52% 기여하여 나머지 계수에 이어 두 번째로 큰 기여도를 기록했다.
• 선형 계수의 불확실성(β)은 상대적으로 낮은 기여도를 보였으며, 약 3.5–5.1% 수준이었고, 이는 분산 항목이 모델 불확실성의 주요 원인임을 시사한다.
• 상위 다섯 개 이내에 포함되지 않은 나머지 계수들이 둘 다 중요도 평가의 불확실성의 60% 이상을 차지하여, 영향력은 낮지만 누적으로 중요한 매개변수에 대한 표적적 데이터 수집의 필요성을 강조한다.
• BN-SV-MU 프레임워크는 모델 계수의 불확실성이 위험 분석에 미치는 영향을 성공적으로 정량화하였으며, 모델 정밀도 향상을 위한 데이터 수집 우선순위 설정이 가능해졌다.

Figure 2: The flowchart of proposed biomanufacturing process risk and sensitivity analyses framework.