[논문 리뷰] Interpreting the Mechanism of Synergism for Drug Combinations Using Attention-Based Hierarchical Graph Pooling

Zehao Dong, Heming Zhang외 3명|PubMed|2022. 09. 19.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 36인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 자가어휘 기반의 계층적 그래프 풀링을 사용하여 암에서 상호작용하는 약물 조합의 기여 요인인 핵심 유전자 및 약물 상호작용 하위망을 식별하는 새로운 해석 가능한 그래프 신경망인 SANEpool을 제안한다. 유전자 및 간선의 게놈 특성과 구조적 특성에 기반한 어휘 점수를 계산함으로써 SANEpool는 최첨단 예측 성능을 달성하면서도 투명하고 주목할 만한 하위망을 제공하여 상호작용의 메커니즘을 드러낸다.

ABSTRACT

Synergistic drug combinations provide huge potentials to enhance therapeutic efficacy and to reduce adverse reactions. However, effective and synergistic drug combination prediction remains an open question because of the unknown causal disease signaling pathways. Though various deep learning (AI) models have been proposed to quantitatively predict the synergism of drug combinations, the major limitation of existing deep learning methods is that they are inherently not interpretable, which makes the conclusions of AI models untransparent to human experts, henceforth limiting the robustness of the model conclusion and the implementation ability of these models in real-world human-AI healthcare. In this paper, we develop an interpretable graph neural network (GNN) that reveals the underlying essential therapeutic targets and the mechanism of the synergy (MoS) by mining the sub-molecular network of great importance. The key point of the interpretable GNN prediction model is a novel graph pooling layer, a self-attention-based node and edge pool (henceforth SANEpool), that can compute the attention score (importance) of genes and connections based on the genomic features and topology. As such, the proposed GNN model provides a systematic way to predict and interpret the drug combination synergism based on the detected crucial sub-molecular network. Experiments on various well-adopted drug-synergy-prediction datasets demonstrate that (1) the SANEpool model has superior predictive ability to generate accurate synergy score prediction, and (2) the sub-molecular networks detected by the SANEpool are self-explainable and salient for identifying synergistic drug combinations.

연구 동기 및 목표

• 기존 약물 상호작용 예측을 위한 AI 모델의 해석 가능성 부족 문제를 해결하기 위해.
• 상호작용하는 약물 조합을 이끄는 핵심 유전자 및 상호작용 하위망을 식별하기 위해.
• 예측 결과를 주목할 만한 생물학적으로 관련된 하위망을 통해 설명할 수 있는 딥러닝 모델을 개발하기 위해.
• 임상 적용을 위한 투명성을 유지하면서도 약물 상호작용 데이터셋에서 예측 성능을 향상시키기 위해.

제안 방법

• 유전자(노드)와 상호작용(엣지)에 대해 게놈 특성과 그래프 구조를 모두 사용하여 어휘 점수를 계산하는 새로운 그래프 풀링 레이어인 SANEpool를 제안한다.
• 계층적 그래프 풀링 전략을 사용하여 그래프를 점진적으로 압축하여 압축된 해석 가능한 핵심 하위망으로 변환한다.
• 특징 학습과 모델 안정성을 향상시키기 위해 그래프 컬러블레이어와 배치 정규화를 통합한다.
• 학습 가능한 엣지 어휘 행렬이 필요 없도록 사전 정의된 유전자 인덱스를 사용하여 모델 복잡도를 감소시킨다.
• 최종 그래프 표현을 하나의 상호작용 예측 점수로 요약하기 위해 리더아웃 레이어를 적용한다.
• 핵심 하위망이 상호작용하는 조합과 비상호작용하는 조합 간에 유의미하게 다름을 통계적으로 검증하기 위해 이중표본 콜모고로프-스미르노프(K-S) 검정을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어휘 기반의 계층적 그래프 풀링 메커니즘이 약물 조합 상호작용 예측에서 생물학적으로 관련된 하위망을 효과적으로 식별할 수 있는가?
• RQ2 제안된 SANEpool 모델이 기존 딥러닝 베이스라인 대비 약물 상호작용 데이터셋에서 예측 성능을 향상시키는가?
• RQ3 검출된 하위망이 상호작용의 메커니즘(MoS)에 대한 의미 있는 생물학적 해석을 제공할 수 있는가?
• RQ4 모델의 해석 가능성은 다양한 세포선과 약물 조합에 걸쳐 강건한가?
• RQ5 유전자 및 엣지 어휘 점수는 알려진 신호 전달 경로와 FDA 승인 약물과 어떻게 관련이 있는가?

주요 결과

• SANEpool는 여러 벤치마크 약물 상호작용 데이터셋에서 뛰어난 예측 성능을 달성하여 DeepSynergy, TranSynergy, CCSynergy와 같은 유명한 베이스라인을 능가한다.
• SANEpool가 식별한 하위망은 통계적으로 유의미하며, K-S 검정 p-값 < 0.05를 기록하여 핵심 네트워크에 속한 유전자가 상호작용 조합과 더 관련이 있을 가능성이 높다는 것을 시사한다.
• SANEpool가 계산한 어휘 점수는 MAPK, PI3K-Akt, p53, mTOR와 같은 기존에 알려진 암 관련 경로에서 핵심 유전자 및 상호작용을 강조한다.
• 사전 정의된 유전자 인덱스의 사용으로 모델의 복잡도가 감소했지만 성능에 손상 없이 모델의 해석 가능성은 향상되었다.
• 검출된 핵심 하위망은 자기 설명적이며 주목할 만한 특징을 지니며, 상호작용의 메커니즘에 대한 생물학적으로 타당한 통찰을 제공한다.
• 이 방법은 Imatinib와 Sorafenib와 같은 FDA 승인 약물이 핵심 상호작용 네트워크의 일부로 성공적으로 식별되었으며, 이는 알려진 임상 적용과 일치한다.