[논문 리뷰] Investigating 3D Atomic Environments for Enhanced QSAR

William McCorkindale, Carl Poelking외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 24.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 37인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 정렬을 고려하지 않고 국소 분자의 기하학적 구조를 포착할 수 있는 원자 위치의 부드러운 오버랩(SOAP)을 사용하는 새로운 3D QSAR 방법을 제안하며, pIC50 값을 예측하는 데 있어 기존의 지문 기반 모델 및 그래프 신경망 모델과 경쟁 가능한 성능을 달성한다. SOAP 기반 기술자들은 다른 표현 방식과 조합될 때 모델 정확도를 향상시키며, 3D 원자 환경이 QSAR 모델링에 기여함을 보여준다.

ABSTRACT

Predicting bioactivity and physical properties of molecules is a longstanding challenge in drug design. Most approaches use molecular descriptors based on a 2D representation of molecules as a graph of atoms and bonds, abstracting away the molecular shape. A difficulty in accounting for 3D shape is in designing molecular descriptors can precisely capture molecular shape while remaining invariant to rotations/translations. We describe a novel alignment-free 3D QSAR method using Smooth Overlap of Atomic Positions (SOAP), a well-established formalism developed for interpolating potential energy surfaces. We show that this approach rigorously describes local 3D atomic environments to compare molecular shapes in a principled manner. This method performs competitively with traditional fingerprint-based approaches as well as state-of-the-art graph neural networks on pIC$_{50}$ ligand-binding prediction in both random and scaffold split scenarios. We illustrate the utility of SOAP descriptors by showing that its inclusion in ensembling diverse representations statistically improves performance, demonstrating that incorporating 3D atomic environments could lead to enhanced QSAR for cheminformatics.

연구 동기 및 목표

• 회전 및 이동에 대해 불변성을 유지하면서 국소 원자 기하학을 포착할 수 있는 3D 분자 기술자 방법을 개발한다.
• SOAP 기반 기술자가 2D 지문보다 3D 형태 정보를 더 정확하게 캡처함으로써 QSAR 성능 향상에 기여하는지 평가한다.
• 데이터셋 편향을 줄이는 스케일드 분할 조건 하에서 SOAP-GP의 일반화 성능을 시험한다.
• 다양한 분자 기술자와의 조합을 통해 SOAP의 정규화된 표현 방식의 유용성을 평가한다.
• 3D 원자 환경을 통합할 경우 QSAR 모델링에서 통계적으로 유의미한 성능 향상이 이루어지는지 입증한다.

제안 방법

• 각 원자의 국소 환경을 이웃 원자들 중심에 놓인 원소별 고유한 가우시안 밀도의 합으로 표현한다.
• 구면 조화 함수를 사용해 모든 회전에 대해 통합함으로써 회전 불변성을 확보한다.
• 분자의 유사도를 분자 간 대응하는 원자 환경 간의 최대 유사도로 정의한다.
• SOAP 기술자를 기반으로 훈련된 가우시안 프로세스(GP) 모델(SOAP-GP)을 사용해 pIC50 값을 예측한다.
• 기하학적 민감도 향상을 위해 두 가지 다른 반경 커프오프(3.0 Å 및 6.0 Å)와 표준편차 파라미터(0.2 Å 및 0.4 Å)를 사용한 SOAP 기술자를 연결한다.
• 다양한 표현 방식의 조합을 통해 모델 앙상블을 구현함으로써 정규화된 표현 방식의 성능 향상 여부를 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SOAP 기반 3D 기술자가 다양한 분자 표적에서 리간드 결합 친화도(pIC50)를 예측하는 데 있어 기존의 2D 지문보다 뛰어난 성능을 보일 수 있는가?
• RQ2 스케일드 기반 데이터 분할 조건에서 SOAP-GP 모델의 성능은 어떻게 되며, 이는 훈련 세트 편향을 초월한 일반화 능력을 시험하는가?
• RQ3 다양한 표현 방식의 앙상블에 SOAP 기술자를 포함할 경우 통계적으로 유의미한 성능 향상이 이루어지는가?
• RQ4 SOAP로 캡처된 3D 원자 환경은 2D 그래프 기반 방법에 비해 QSAR 모델링의 정확도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ5 원자재 과학 분야에서 개발된 SOAP 수식이 화학정보학 분야의 신약 개발 응용에 대해 이식 가능하고 효과적인가?

주요 결과

• SOAP-GP는 18개의 ChEMBL 타겟에서 pIC50 예측에 있어 기존의 지문 기반 모델(ECFP-RF)과 최신 기술의 그래프 신경망(DMPNN)과 비교해 경쟁 가능한 성능을 보였다.
• 스케일드 분할 조건에서도 뛰어난 성능 유지를 보이며, 새로운 분자 스케일드에 대한 일반화 능력이 뛰어남을 시사한다.
• ECFP-RF 및 E3FP-GP와의 앙상블에 SOAP-GP를 통합함으로써 예측 성능 향상이 통계적으로 유의미하게 향상되었다.
• 다른 반경 커프오프와 너비 파라미터를 사용한 두 가지 SOAP 기술자 세트의 사용이 국소 3D 기하학에 대한 민감도 향상에 기여했다.
• 모델 성능은 키나제, 수용체, 효소를 포함한 다양한 타겟에서 안정적이었으며, 분자량 <500 Da 조건에 따라 데이터셋 크기가 약 19% 감소하였다.
• REMATCH 커널에서 엔트로피 정규화 파라미터 α = 0.5를 선택함으로써 평균 및 최고 매칭 커널 행동 간 균형을 이루었으며, 다양한 성질 유형에 걸쳐 일반화 능력 향상에 기여했다.