[논문 리뷰] Investigating the development of chemotherapeutic drug resistance in cancer: A multiscale computational study

Gibin Powathil, Mark A. J. Chaplain외 1명|arXiv (Cornell University)|2014. 07. 03.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 58인용 수 14

한 줄 요약

이 다스케일 계산 연구는 종양 내 이질성과 천천히 분열하는 암세포가 세포주기 매개 화학요법 내성에 미치는 영향을 조사하기 위해 하이브리드 개별 기반 모델을 사용한다. 모델은 단계별 약물이 목표로 삼지 않는 세포주기 단계를 보존하여 내성적인 저항성의 하위집단을 증가시키며, 모든 단계를 겨냥하는 순차적 다중제제 요법이 세포 사멸을 크게 향상시키고 내성 발생을 줄인다는 것을 보여준다.

ABSTRACT

Chemotherapy is one of the most important therapeutic options used to treat human cancers, either alone or in combination with radiation therapy and surgery. Recent studies have indicated that intra-tumoural heterogeneity has a significant role in driving resistance to chemotherapy in many human malignancies. Multiple factors including the internal cell-cycle dynamics and the external microenvironement contribute to the intra-tumoural heterogeneity. In this paper we present a hybrid, multiscale, individual-based mathematical model, incorporating internal cell-cycle dynamics and changes in oxygen concentration, to study the effects of delivery of several different chemotherapeutic drugs on the heterogeneous subpopulations of cancer cells with varying cell-cycle dynamics. The computational simulation results from the multiscale model are in good agreement with available experimental data and support the hypothesis that slow-cycling sub-populations of tumour cells within a growing tumour mass can induce drug resistance to chemotherapy and thus the use of conventional chemotherapy may actually result in the emergence of dominant, therapy-resistant, slow-cycling subpopulations of tumour cells. Our results indicate that the appearance of this chemotherapeutic resistance is mainly due to the inability of the administered drug to target all cancer cells irrespective of the stage in the cell-cycle they are in i.e. most chemotherapeutic drugs target cells in a particular phase/phases of the cell-cycle, and hence always spare some cancer cells that are not in the targeted cell-cycle phase/phases. The results also suggest that this cell-cycle-mediated drug resistance may be overcome by using multiple doses of cell-cycle, phase-specific chemotherapy that targets cells in all phases and its appropriate sequencing and scheduling.

연구 동기 및 목표

• 종양 내 이질성과 천천히 분열하는 하위집단이 화학요법 내성에 미치는 역할을 조사하기 위해.
• 세포주기 특이적 약물이 세포주기 단계에 따라 목표로 삼지 못하는 이유로 모든 암세포를 제거하지 못하는 이유를 이해하기 위해.
• 약물 투여 계획과 순서가 종양세포 사멸과 내성 증가에 미치는 영향을 평가하기 위해.
• 세포 내 주기 동역학과 산소 농도와 같은 세포외 미세환경 요인을 통합한 예측 가능한 다스케일 모델을 개발하기 위해.
• 내재된 저항 메커니즘을 극복하기 위해 환자별 맞춤형, 적응형 화학요법 프rotocol을 설계하기 위한 계산 기반 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• Compucell3D 프레임워크를 사용하여 종양 성장과 약물 반응을 시뮬레이션하기 위한 하이브리드, 다스케일, 개별 기반 수학 모델을 개발하였다.
• 모델은 세포주기의 네 단계(G1, S, G2, M)를 포함한 세부적인 내부 세포주기 동역학을 통합하며, 사이클린 의존성 키나제와 세포주기 억제물질에 의한 조절을 포함한다.
• 내세포 유전자 변이를 도입하여 천천히 분열하는 하위집단을 생성하였으며, 이는 주기 시간이 긴 휴면 또는 G0 유사 상태를 모방한다.
• 종양 미세환경이 세포주기 진행과 약물 효과에 미치는 영향을 반영하기 위해 산소 농도 기울기를 시뮬레이션하였다.
• 약물 효과는 단계별 세포독성으로 모델링되었으며, G1 단계 약물은 G1 단계에 있는 세포를, S-G2-M 약물은 S, G2, M 단계에 있는 세포를 각각 타겟으로 삼는다.
• 다양한 복수제제 투여 계획을 시뮬레이션하여 순서와 투여 시기의 영향이 전체 세포 사멸과 내성 발생에 미치는 영향을 평가하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 종양 내 이질성, 특히 천천히 분열하는 하위집단이 화학요법 내성에 어떻게 기여하는가?
• RQ2 세포주기 단계의 변동으로 인해 세포주기 특이적 화학요법 약물이 모든 암세포를 제거하지 못하는 정도는 어느 정도인가?
• RQ3 모든 단계를 겨냥하는 다수의 세포주기 특이적 약물을 최적의 순서와 투여 계획으로 조합할 경우, 종양세포 사멸을 극대화하고 내성 증가를 최소화할 수 있는가?
• RQ4 산소 기울기와 미세환경 요소가 세포주기 동역학과 함께 약물 반응에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ5 다스케일 계산 모델이 이질성 종양에서 내성 발생의 실험 관찰을 정성적으로 잘 재현할 수 있는가?

주요 결과

• 특히 G2/M 단계에 고도로 축적된 천천히 분열하는 하위집단은 비증식 상태로 인해 단계별 화학요법 약물에 내재된 저항성을 보인다.
• 특정 세포주기 단계만 겨냥하는 전통적인 화학요법 요법은 천천히 분열하는 세포를 제거하지 못하며, 치료 후 이들의 비율이 증가한다.
• 시뮬레이션 결과, G1 단계 특이적 약물 두 번 투여가 가장 높은 세포 사멸률을 기록했고, S-G2-M 약물 두 번 투여는 가장 낮은 사멸률을 보였다.
• G1과 S-G2-M 단계 특이적 약물의 조합은 가장 효과적인 세포 사멸을 가져왔으며, 이는 모든 단계를 겨냥하는 것이 단일 단계 겨냥보다 열등하다는 것을 확인한다.
• 모델의 예측 결과는 천천히 분열하는 하위집단에서 G2/M 단계 비율이 증가하는 것으로 나타난 실험 데이터와 정성적으로 일치한다.
• 결과는 종양 이질성과 세포주기 동역학을 고려한 환자별 맞춤형, 적응형 치료 프로토콜이 임상적 결과를 향상시키기 위해 필요하다는 것을 뒷받침한다.