[논문 리뷰] Investigations of a compartmental model for leucine kinetics using nonlinear mixed effects models with ordinary and stochastic differential equations

Martin Berglund, Mikael Sunnåker외 3명|arXiv (Cornell University)|2011. 01. 04.

Analytical Chemistry and Chromatography참고 문헌 25인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 비선형 혼합 효과(NLME) 모델을 사용하여 일반 미분방정식(ODEs)과 확률적 미분방정식(SDEs)을 적용한 4개의 복합체로 구성된 류신 대사 모델을 적용하여 트레이서/트레이서 데이터로부터의 모수 추정을 향상시켰다. 이는 NLME 모델이 개별 간 변동성을 감소시키고 희소한 데이터에서도 신뢰할 수 있는 모수 추론을 가능하게 하며, 당뇨병 환자에서 자유 류신 수치가 높고 대사가 변화되어 있음을 보여준다.

ABSTRACT

Nonlinear mixed effects models represent a powerful tool to simultaneously analyze data from several individuals. In this study a compartmental model of leucine kinetics is examined and extended with a stochastic differential equation to model non-steady state concentrations of free leucine in the plasma. Data obtained from tracer/tracee experiments for a group of healthy control individuals and a group of individuals suffering from diabetes mellitus type 2 are analyzed. We find that the interindividual variation of the model parameters is much smaller for the nonlinear mixed effects models, compared to traditional estimates obtained from each individual separately. Using the mixed effects approach, the population parameters are estimated well also when only half of the data are used for each individual. For a typical individual the amount of free leucine is predicted to vary with a standard deviation of 8.9% around a mean value during the experiment. Moreover, leucine degradation and protein uptake of leucine is smaller, proteolysis larger, and the amount of free leucine in the body is much larger for the diabetic individuals than the control individuals. In conclusion nonlinear mixed effects models offers improved estimates for model parameters in complex models based on tracer/tracee data and may be a suitable tool to reduce data sampling in clinical studies.

연구 동기 및 목표

• 비선형 혼합 효과(NLME) 프레임워크를 사용하여 복잡한 류신 대사 모델의 모수 추정을 향상시키기.
• 개별 간 변동성을 추정하는 데 있어 전통적인 이중 단계 접근법과 NLME 모델을 비교하기.
• 확률적 미분방정식(SDEs)이 일반 미분방정식(ODEs)보다 비정상 상태의 혈浆 류신 농도 동역학을 더 잘 캐릭터라이즈하는지 조사하기.
• 데이터가 희소할 경우, 특히 개인당 데이터의 절반만 사용할 경우 NLME 모델의 성능 평가하기.
• 제2형 당뇨병 환자와 건강한 대조군 간의 류신 대사 모수 비교하기.

제안 방법

• 트레이서/트레이서 실험 기반의 4개 복합체 ODE 모델을 제작하여 이동률과 유입률 모수를 설정하기.
• 혈浆 자유 류신 농도의 내재된 변동성을 모델링하기 위해 평균 회귀를 가지는 옴스타인-울렌벡 과정을 ODE 모델에 확장하기.
• 모집단 수준(고정) 및 개인 수준(랜덤) 모수를 동시에 추정하기 위해 비선형 혼합 효과(NLME) 모델링을 적용하기.
• SDE 프레임워크에서 상태 추정을 위해 확장된 칼만 필터(EKF)를 사용하여 우도 기반 추론 가능하게 하기.
• 최대우도 추정을 사용하여 건강한 대조군과 제2형 당뇨병 환자로부터의 데이터에 모델을 적합하기.
• 시뮬레이션 연구를 통해 모델 성능 평가 및 NLME와 이중 단계 접근법 간의 모수 추정 및 개별 간 변동성 비교하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SDE를 포함한 NLME 모델이 이중 단계 접근법보다 류신 대사 모수 추정을 더 정확하고 변동성이 적게 하여 제공할 수 있는가?
• RQ2 확률적 미분방정식의 포함이 비정상 상태 혈浆 류신 농도를 모델링하는 데 어떻게 향상되는가?
• RQ3 데이터가 희소할 경우(예: 개인당 데이터의 절반만 있음), NLME 모델이 얼마나 신뢰할 수 있는 모수 추정을 제공할 수 있는가?
• RQ4 제2형 당뇨병 환자와 건강한 대조군 간의 류신 대사 모수는 어떻게 다른가?
• RQ5 SDE 모델이 포착한 자유 류신 농도의 내재 변동성의 크기는 어느 정도인가?

주요 결과

• NLME 모델을 사용하여 추정한 결과, 개별 간 변동성이 이중 단계 접근법에 비해 상당히 감소하였다.
• NLME 프레임워크는 개인당 데이터의 절반만 사용할 경우에도 모집단 모수 추정을 신뢰할 수 있게 했다.
• 일반 개인의 경우, 내재된 확률적 변동성으로 인해 자유 류신 양이 평균 주위로 표준편차 8.9% 범위에서 변동함을 예측하였다.
• 당뇨병 환자에서는 총 체내 류신 저장소 크기(Q₁)가 유의미하게 높았고, 류신 분해율(k₀₁), 단백질 흡수율(k₃₁)은 낮았으며, 단백질 분해율은 높았다.
• SDE를 포함한 모델이 ODE 모델에 비해 비정상 상태의 혈浆 류신 농도 동역학을 더 잘 캐릭터라이즈하였으며, 특히 내재된 변동성을 포착하는 데 유리하였다.
• 시뮬레이션 연구에서 모수 식별성은 양호하였지만, α와 σ는 약간 과대추정된 것으로 나타나 고도화된 필터링 기법을 통해 향상 가능성이 있음을 시사하였다.