[논문 리뷰] Joint Estimation and Inference for Data Integration Problems based on Multiple Multi-layered Gaussian Graphical Models

Subhabrata Majumdar, George Michailidis|arXiv (Cornell University)|2018. 03. 09.

Metabolomics and Mass Spectrometry Studies참고 문헌 63인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 유전체, 단백체, 대사체와 같은 다층적이고 고차원적인 생물학적 데이터를 다양한 질병 아형 또는 실험 조건 간에 통합하기 위한 공동 추정 및 추론 프레임워크를 제안한다. 그룹 페널라이제이션 회귀 및 보정 기법을 통해 계층 간 의존성을 모델링함으로써, 방향성 있는 간선 가중치에 대한 渐近적으로 타당한 추론이 가능해지며, 이는 전역 검정 및 FDR 제어 다중 검정을 포함한다.

ABSTRACT

The rapid development of high-throughput technologies has enabled the generation of data from biological or disease processes that span multiple layers, like genomic, proteomic or metabolomic data, and further pertain to multiple sources, like disease subtypes or experimental conditions. In this work, we propose a general statistical framework based on Gaussian graphical models for horizontal (i.e. across conditions or subtypes) and vertical (i.e. across different layers containing data on molecular compartments) integration of information in such datasets. We start with decomposing the multi-layer problem into a series of two-layer problems. For each two-layer problem, we model the outcomes at a node in the lower layer as dependent on those of other nodes in that layer, as well as all nodes in the upper layer. We use a combination of neighborhood selection and group-penalized regression to obtain sparse estimates of all model parameters. Following this, we develop a debiasing technique and asymptotic distributions of inter-layer directed edge weights that utilize already computed neighborhood selection coefficients for nodes in the upper layer. Subsequently, we establish global and simultaneous testing procedures for these edge weights. Performance of the proposed methodology is evaluated on synthetic and real data.

연구 동기 및 목표

• 다양한 계층(예: 유전체, 단백체)과 다양한 조건(예: 질병 아형) 간에 이질적이고 고차원적인 생물학적 데이터를 통합하는 데 도전하는 것.
• 다층 그래픽 모델에서 방향성 있는 다층 간 간선을 추정하고 시험하기 위한 통계적으로 엄밀한 방법을 개발하는 것.
• 고차원 설정에서도 FDR 제어를 통한 다층 간 간선 가중치에 대한 동시에 추론을 가능하게 하는 것.
• 모델 매개변수에 대한 다양한 구조적 가정(예: 희박성, 낮은 질서, 그룹 구조)을 수용할 수 있는 탄력적인 프레임워크를 제공하는 것.
• 초기 추정기의 수렴 속도 보장만으로도, 다층 간 간선 가중치의 보정 추정기의 渐近적 분포를 도출함으로써 기존 방법을 확장하는 것.

제안 방법

• 다층 데이터 통합 문제를 하위 계층 변수가 내부 계층 이웃과 상위 계층 변수에 모두 의존하는 두 계층 모델의 순차적 조합으로 분해한다.
• 이완된 정밀도 행렬과 다층 간 회귀 계수를 추정하기 위해 이웃 선택법과 함께 그룹 페널라이제이션 회귀(예: 그룹 라소)를 사용한다.
• 추정된 다층 간 간선 가중치에 대해 보정 기법을 적용함으로써, 일반적인 수렴 조건 하에서 渐近 정규성과 타당한 추론을 가능하게 한다.
• 일반적인 수렴 조건(조건 T1–T3)을 만족하는 추정치를 사용하여 다층 간 간선 가중치의 渐近적 분포를 도출함으로써 광범위한 방법론적 유연성을 확보한다.
• 다양한 조건 간 다층 간 간선 가중치의 유의미한 차이를 탐지하기 위해 전역 검정과 FDR 제어 다중 검정 절차를 개발한다.
• 모델 매개변수를 추정하기 위해 교차 알고리즘을 사용하며, 수렴 속도가 유지되는 한 희박성 가정 외에 다른 구조(예: 낮은 질서, 희박+낮은 질서)로 대체 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다층적이고 고차원적인 생물학적 데이터에서 다층 간 조절 관계를 공동으로 추정하고 타당한 통계적 추론을 수행하는 방법은 무엇인가?
• RQ2 다층 그래픽 모델 프레임워크에서 보정된 다층 간 간선 가중치 추정기의 渐近 정규성을 보장하는 조건는 무엇인가?
• RQ3 다양한 질병 아형 또는 실험 조건 간 다층 간 간선 가중치의 차이를 검정할 때 FDR를 어떻게 제어할 수 있는가?
• RQ4 제안된 프레임워크는 모델 매개변수에 대해 다양한 구조적 가정(예: 희박성, 그룹 구조, 낮은 질서)을 어느 정도 수용할 수 있는가?
• RQ5 비가우시안 데이터 또는 그래프 라플라시안 기반 모델로 확장했을 때, 추론 프레임워크는 여전히 渐近적으로 타당한가?

주요 결과

• 제안된 다층 간 간선 가중치 보정 추정기는 초기 추정기의 일반적인 수렴 조건 하에서 渐近 정규성을 확보하며, 이는 타당한 추론을 가능하게 한다.
• 모델 매개변수가 필요한 속도로 수렴할 경우, 다층 간 간선에 대한 전역 검정과 FDR 제어 절차가 渐近적으로 타당함이 입증되었으며, 이는 희박성 조건이 없더라도 성립한다.
• 수렴 조건(T1–T3)을 만족하는 한, 다양한 구조적 가정(예: 그룹 희박성, 낮은 질서)을 매개변수에 수용할 수 있는 탄력적인 모델링을 지원한다.
• 합성 및 실제 다오미크스 데이터셋(예: The Cancer Genome Atlas (TCGA)) 모두에서 생물학적으로 의미 있는 다층 간 연결을 성공적으로 탐지하였다.
• 이론적 결과는 모형 오류에 대해 어느 정도 안정적이며, 비정규 오차 분포 하에서도 교차 알고리즘이 안정적으로 작동함을 통해 이를 입증하였다.
• 다층 간 다중 계층(K > 2) 및 다층 간 간선의 구조적 차이(예: 존재/부재, 조건 간 이질성)를 검정하는 데에도 소수의 수정만으로 가능하며, 이는 테스트 절차에 대한 확장 가능성을 보여준다.