[논문 리뷰] Kernel methods for in silico chemogenomics

Laurent Jacob, Jean‐Philippe Vert|ArXiv.org|2007. 09. 25.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 53인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 단일 특징 공간 내에서 리간드-타겟 상호작용을 함께 모델링하는 커널 기반 기계학습 프레임워크를 제안한다. 이는 리간드가 알려지지 않은 타겟, 특히 효소, GPCR 및 이온 채널에 대해서도 단백질에 대한 소분자 결합을 정확하게 예측할 수 있도록 한다. 타겟 특화 커널(예: 계층적 또는 서열 기반 유사성)을 활용함으로써 생물학적 관계를 반영하여, 기존의 단일 타겟 접근 방식보다 예측 정확도가 크게 향상되며, 특히 효소, GPCR 및 이온 채널에서 두드러진 성능 향상을 보인다.

ABSTRACT

Predicting interactions between small molecules and proteins is a crucial ingredient of the drug discovery process. In particular, accurate predictive models are increasingly used to preselect potential lead compounds from large molecule databases, or to screen for side-effects. While classical in silico approaches focus on predicting interactions with a given specific target, new chemogenomics approaches adopt cross-target views. Building on recent developments in the use of kernel methods in bio- and chemoinformatics, we present a systematic framework to screen the chemical space of small molecules for interaction with the biological space of proteins. We show that this framework allows information sharing across the targets, resulting in a dramatic improvement of ligand prediction accuracy for three important classes of drug targets: enzymes, GPCR and ion channels.

연구 동기 및 목표

• 기존 도킹 또는 리간드 기반 방법이 실패하는 경우, 알려진 리간드가 적거나 전혀 없는 약물 타겟에 대해 리간드-단백질 상호작용을 예측하는 데 도전하는 것.
• 단일 타겟 모델링의 한계를 극복하기 위해, 유사한 생물학적 관계를 가진 타겟 간에 정보를 공유할 수 있도록 리간드와 타겟을 통합된 공동 표현 방식으로 모델링하는 것.
• 특정 데이터나 복잡한 재가중 절차를 수동으로 선택할 필요 없이 분자의 특징과 단백질 특징을 통합하는 체계적인 커널 기반 프레임워크를 개발하는 것.
• 특히 알려진 리간드가 적거나 없는 저자료 환경에서 효소, GPCR 및 이온 채널과 같은 주요 약물 타겟 클래스의 예측 성능을 향상시키는 것.

제안 방법

• 리간드-타겟 쌍 $(t, c)$를 리간드 특화 특징(예: 분자 지문)과 타겟 특화 특징(예: 서열 또는 구조적 프로파일)을 조합한 공동 특징 벡터 $\boldsymbol{\text{Φ}}(t, c)$로 표현한다.
• 커널 방법을 사용하여 공동 공간을 재생 핵 힐버트 공간으로 매핑함으로써, 상호작용 가능성에 대한 이진 분류를 위한 서포트 벡터 머신(SVM)의 사용을 가능하게 한다.
• 생물학적 지식(예: 진화적 관계 또는 서열 유사성 등)을 반영하기 위해, 딜라크, 계층, 다중작업, 미스매치, 국소 정렬 커널과 같은 타겟 특화 커널을 설계하여 타겟 간 정보 공유를 가능하게 한다.
• 모든 타겟의 모든 알려진 상호작용 쌍에 대해 단일 SVM 모델을 훈련시키며, 공동 커널을 통해 유사한 타겟 간에 암묵적으로 데이터를 공유함으로써 저자료 타겟의 일반화 성능을 향상시킨다.
• 수동으로 공유 학습 인스턴스나 복잡한 가중치 조정 방식을 선택할 필요 없이, 커널 조합을 통한 리간드 및 타겟 특징의 체계적 통합 방법을 사용한다.
• 기존에 잘 알려진 분자 그래프 커널(예: ChemCPP에서 유래)을 활용하고, 이를 타겟 수준의 표현 방식으로 확장함으로써 확장성과 이전 연구와의 호환성을 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생물학적으로 관련된 타겟 간 정보 공유를 통해 다양한 단백질 타겟에서 리간드 예측 정확도를 향상시킬 수 있는 통합 커널 기반 프레임워크가 가능한가?
• RQ2 타겟 커널의 선택(예: 계층 vs. 딜라크)이, 특히 알려진 리간드가 적거나 없는 타겟에서 예측 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 알려진 리간드가 전혀 없는 타겟에 대해 모델이 리간드를 얼마나 잘 예측할 수 있으며, 이 성능은 알려진 리간드가 있는 타겟과 비교해 크게 떨어지는가?
• RQ4 생물학적 계층 또는 서열 유사성 기반의 구조화된 타겟 커널이 단순하거나 무작위 커널보다 타겟 간 功能적 관계를 더 잘 포착할 수 있는가?
• RQ5 커널 방법을 통한 리간드 및 타겟 공간의 공동 모델링이, 수동으로 데이터를 선택하거나 타겟 군집화가 필요한 기존 화학유전체학 접근 방식에 비해 체계적이고 확장 가능한 대안을 제공할 수 있는가?

주요 결과

• 알려진 리간드가 없는 타겟에 대해 계층 커널은 효소에서 $0.862 \times 0.009$, GPCR에서 $0.776 \times 0.026$, 이온 채널에서 $0.805 \times 0.018$의 예측 정확도를 기록하여 저자료 환경에서도 뛰어난 일반화 성능을 입증했다.
• 알려진 리간드가 없는 타겟에 대해 계층 커널은 효소에서 전체 데이터 시나리오 대비 정확도가 단지 $1.5\text{ percentage points}$ 감소했고, GPCR는 $4.1\text{ points}$, 이온 채널은 $5.2\text{ points}$ 감소하여 강력한 전이 학습 성능을 보였다.
• 알려진 리간드가 없는 경우, 딜라크 커널은 모든 타겟 클래스에서 무작위 수준($0.500 \times 0.000$)의 성능을 보였으며, 이는 고립된 타겟 데이터에 의존하는 모델이 저자료 환경에서 실패함을 확인시켰다.
• 알려진 리간드가 적은 타겟에 대해 계층 커널은 딜라크 커널 대비 최대 $30\text{ percentage points}$의 정확도 향상을 보였으며, 이는 생물학적 구조를 커널에 통합함으로써 유의미한 이점이 있음을 시사한다.
• 효소, GPCR 및 이온 채널과 같은 세 가지 주요 약물 타겟 계열에서, 구조화된 타겟 커널을 통해 타겟 간 정보를 효과적으로 공유함으로써 최신 기술 수준의 성능을 달성했다.
• 특히 알려진 리간드가 전혀 없는 타겟에 대해서도 프레임워크는 의미 있는 예측 성능($0.805 \times 0.018$의 이온 채널 예측 정확도)을 기록하여, 미연구된 GPCR와 같은 오비트 타겟에 대한 적용 가능성을 입증했다.