[논문 리뷰] KGML-xDTD: A Knowledge Graph-based Machine Learning Framework for Drug Treatment Prediction and Mechanism Description

Chunyu Ma, Zhihan Zhou외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 11. 30.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

KGML-xDTD는 지식 그래프 기반 기계학습 프레임워크로, 그래프 기반 강화학습을 사용하여 약물-질병 치료 관계를 예측하고 생물학적으로 해석 가능한 경로 기반 작용 기전(MOA)을 제공한다. 이 프레임워크는 대규모 RTX-KG2c 생물의학 지식 그래프에서 약물 재지정 예측 및 MOA 경로 재현에서 최고 성능을 기록한다.

ABSTRACT

Background: Computational drug repurposing is a cost- and time-efficient approach that aims to identify new therapeutic targets or diseases (indications) of existing drugs/compounds. It is especially critical for emerging and/or orphan diseases due to its cheaper investment and shorter research cycle compared with traditional wet-lab drug discovery approaches. However, the underlying mechanisms of action (MOAs) between repurposed drugs and their target diseases remain largely unknown, which is still a main obstacle for computational drug repurposing methods to be widely adopted in clinical settings. Results: In this work, we propose KGML-xDTD: a Knowledge Graph-based Machine Learning framework for explainably predicting Drugs Treating Diseases. It is a two-module framework that not only predicts the treatment probabilities between drugs/compounds and diseases but also biologically explains them via knowledge graph (KG) path-based, testable mechanisms of action (MOAs). We leverage knowledge-and-publication based information to extract biologically meaningful "demonstration paths" as the intermediate guidance in the Graph-based Reinforcement Learning (GRL) path-finding process. Comprehensive experiments and case study analyses show that the proposed framework can achieve state-of-the-art performance in both predictions of drug repurposing and recapitulation of human-curated drug MOA paths. Conclusions: KGML-xDTD is the first model framework that can offer KG-path explanations for drug repurposing predictions by leveraging the combination of prediction outcomes and existing biological knowledge and publications. We believe it can effectively reduce "black-box" concerns and increase prediction confidence for drug repurposing based on predicted path-based explanations, and further accelerate the process of drug discovery for emerging diseases.

연구 동기 및 목표

• 신속하고 신뢰할 수 있는 약물 재지정 예측이 필요한 신종 및 희귀 질환 분야에서의 설명 가능하고 신뢰할 수 있는 예측의 필수적 필요성 해결.
• 기존 기계학습 모델의 '블랙박스' 한계를 극복하기 위해 검증 가능하고 생물학적으로 의미 있는 작용 기전(MOA) 제공.
• 기존 생물의학 지식과 논문을 통합하여 이해 가능한 예측 경로를 제공함으로써 임상 현장에서의 계산 기반 약물 재지정의 도입을 가능하게 한다.
• 수백만 개의 노드와 엣지를 가진 대규모 복잡한 생물의학 지식 그래프(RTX-KG2c 등)에 대한 약물 재지정 예측의 스케일링.
• 모델 출력을 알려진 생물학적 경로와 문헌에 의해 정제된 MOA 증거와 연결함으로써 예측 신뢰도 향상.

제안 방법

• 이중 모듈 프레임워크 구성: (1) 그래프 기반 강화학습(GRL)을 사용한 약물-질병 치료 예측 모듈, (2) 지식 그래프(KG) 경로 추출을 활용한 메커니즘 설명 모듈.
• GRL 과정에서의 중간 가이드로 생물학적으로 의미 있는 '시연 경로'를 지식 및 논문 기반 정보에서 추출.
• 데이터베이스, 문헌, EHRs를 통합한 대규모 다중 소스 생물의학 지식 그래프(RTX-KG2c)를 활용하여 약물, 질병, 유전자, 단백질 간의 관계를 표현.
• GRL 에이전트를 훈련시어 약물과 질병을 연결하는 3단계 경로를 발견하도록 하며, 생물학적 타당성과 문헌 지원도 고려한 보상 구조 설정.
• 외부 생물학적 데이터베이스(예: DrugMechDB) 및 사례 연구를 활용하여 예측된 MOA 경로를 기존 메커니즘과 비교 검증.
• 예측 성능 비교를 위해 지식 그래프 완성 기법(예: TransE, RotatE)을 베이스라인으로 적용.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 지식 그래프 기반 기계학습 프레임워크는 대규모 생물의학 지식 그래프에서 기존 최고 수준의 모델보다 더 높은 정확도와 낮은 가짜 양성 결과를 달성할 수 있는가?
• RQ2 프레임워크는 예측된 약물-질병 쌍에 대해 생물학적으로 해석 가능하고 검증 가능하며 문헌에 근거한 작용 기전(MOA)을 생성할 수 있는가?
• RQ3 예측된 지식 그래프 경로가 인간이 정제한, 실험적으로 검증된 약물 MOA 경로를 어느 정도 재현할 수 있는가?
• RQ4 지식 및 논문 기반의 시연 경로 통합은 약물 재지정 예측의 해석 가능성과 신뢰도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ5 프레임워크는 높은 성능와 설명 가능성을 유지하면서 대규모 복잡한 생물의학 지식 그래프(RTX-KG2c 등)에 효과적으로 스케일링될 수 있는가?

주요 결과

• KGML-xDTD는 대규모 RTX-KG2c 생물의학 지식 그래프에서 기존 모델보다 정확도가 높고 가짜 양성 결과가 감소한 상태에서 약물 재지정 예측에서 최고 성능을 기록했다.
• 프레임워크는 알려진 생물학적 메커니즘을 성공적으로 재현했다: 헌팅턴병의 경우, Isradipine가 칼슘 비압력 가속 채널(CACNA1S, CACNA1D 등)을 통해 작용한다는 것을 예측하였으며, 이는 문헌 보고와 일치한다.
• 헌팅턴병에 대해, Amifampridine가 칼륨 비압력 가속 채널 조절 가능성을 예측하였으며, 이는 이전 연구(Noh 등, 2019)에서 지지된다.
• 헌팅턴병에 대해 예측된 상위 약물들(Pimozide, Olanzapine, Riluzole)은 높은 예측 확률(0.939, 0.938, 0.935)을 보였고 임상 문헌에 의해 지지되었다.
• 비화학요법제 약물의 경우 예측된 3단계 MOA 경로는 생물학적으로 타당했으며 알려진 조절 네트워크를 반영하는 서브그래프에 통합되었다.
• DrugMechDB를 활용한 검증 결과, 예측된 MOA 경로가 알려진 약물 메커니즘과 일치함을 확인하여, 모델이 검증 가능하고 생물학적으로 의미 있는 설명을 생성할 수 있음을 입증했다.