[논문 리뷰] Knowledge-based Integration of Multi-Omic Datasets with Anansi: Annotation-based Analysis of Specific Interactions

Thomaz F. S. Bastiaanssen, Thomas P. Quinn외 1명|arXiv (Cornell University)|2023. 05. 18.

Bioinformatics and Genomic Networks인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 KEGG와 같은 지식 데이터베이스를 사용하여 쌍별 상관관계를 제약함으로써 다오미크스 데이터 통합을 향상시키는 R 패키지 anansi를 소개한다. 이는 생물학적으로 타당한 상호작용에만 초점을 맞추므로 가짜 발현률 조정을 줄이고, 더 높은 생물학적 맥락과 효율성으로 호스트-미생물 시스템에서 유의미한 대사산물-기능 상관관계를 식별한다.

ABSTRACT

Motivation: Studies including more than one type of 'omics data sets are becoming more prevalent. Integrating these data sets can be a way to solidify findings and even to make new discoveries. However, integrating multi-omics data sets is challenging. Typically, data sets are integrated by performing an all-vs-all correlation analysis, where each feature of the first data set is correlated to each feature of the second data set. However, all-vs-all association testing produces unstructured results that are hard to interpret, and involves potentially unnecessary hypothesis testing that reduces statistical power due to false discovery rate (FDR) adjustment. Implementation: Here, we present the anansi framework, and accompanying R package, as a way to improve upon all-vs-all association analysis. We take a knowledge-based approach where external databases like KEGG are used to constrain the all-vs-all association hypothesis space, only considering pairwise associations that are a priori known to occur. This produces structured results that are easier to interpret, and increases statistical power by skipping unnecessary hypothesis tests. In this paper, we present the anansi framework and demonstrate its application to learn metabolite-function interactions in the context of host-microbe interactions. We further extend our framework beyond pairwise association testing to differential association testing, and show how anansi can be used to identify associations that differ in strength or degree based on sample covariates such as case/control status. Availability: https://github.com/thomazbastiaanssen/anansi

연구 동기 및 목표

• 모든 대 모든 상관관계 분석에서 발생하는 비정형적이고 고차원적인 결과를 해석하는 데 도전하는 것.
• 사전 생물학적 지식을 통해 불필요한 가설 검정을 줄임으로써 통계적 검정력을 향상시키는 것.
• 특히 호스트-미생물 시스템에서 다오미크스 데이터셋 내 특징 간 생물학적으로 의미 있는 상호작용을 식별할 수 있도록 하는 것.
• 단순한 상관관계를 넘어서 샘플 공변수(예: 질병 여부) 기반의 차별적 상관관계 분석을 수행하는 것.
• 결과를 기존 분자 상호작용 네트워크에 통합함으로써 검증 가능한 생물학적 가설을 생성할 수 있는 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• anansi 프레임워크는 외부 지식 데이터베이스(예: KEGG, HMDB)를 사용하여 사전에 생물학적으로 타당한 특징 쌍을 정의함으로써 가설 공간을 생물학적으로 타당한 상호작용으로만 제한한다.
• 다양한 오미크스 레이어의 특징 간 알려진 생물학적 상호작용을 코딩한 지식 기반 인접행렬을 구축한다.
• 모든 대 모든 상관관계 검정은 인접행렬에 포함된 쌍들에 대해서만 수행되는 대상 상관관계 검정으로 대체되며, 이는 검정 수와 FDR 조정의 부담을 줄인다.
• 이 방법은 표준 상관관계 검정과 차별적 상관관계 검정을 모두 지원하며, 이는 샘플 그룹 간(예: 건강 대 질병) 상관관계를 비교하는 방식이다.
• 통계적 유의성은 FDR 조정된 p-값을 사용하여 평가되지만, 사전에 생물학적으로 타당한 상호작용에 대해서만 적용된다.
• 프레임워크는 기존의 다오미크스 워크플로우와 통합 가능한 오픈소스 R 패키지로 구현되었으며, 시각화 기능도 지원한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 지식 기반의 쌍별 상관관계 제약이 다오미크스 통합 결과의 해석 가능성 향상에 기여하는가?
• RQ2 생물학적 지식을 통해 테스트할 가설 수를 줄임으로써 다오미크스 연구에서 통계적 검정력이 향상되는가?
• RQ3 anansi는 질병 상태와 같은 생물학적 공변수에 따라 대사산물-기능 쌍 간의 차별적 상관관계를 탐지할 수 있는가?
• RQ4 기존의 모든 대 모든 상관관계 접근 방식과 비교했을 때 anansi는 호스트-미생물 시스템에서 생물학적으로 의미 있는 상호작용을 어떻게 식별하는가?
• RQ5 지식 데이터베이스의 한계가 anansi 프레임워크의 민감도와 발견 가능성에 어느 정도 영향을 미치는가?

주요 결과

• anansi는 KEGG의 알려진 대사 경로에 기반하여 생물학적으로 해석 가능한 대사산물-기능 상관관계를 호스트-미생물 데이터셋에서 성공적으로 식별하였다.
• 기존에 알려진 상호작용에만 검정을 제한함으로써 anansi는 가설 검정 수를 줄였고, 이로 인해 통계적 검정력이 향상되었으며 FDR 보정의 부담도 감소시켰다.
• 이 프레임워크는 치료 그룹 간에 상당히 이질적인 대사산물-기능 쌍 간의 상관관계를 탐지하였으며, FDR 조정된 p-값을 사용하고 색상 코드 히트맵으로 시각화하였다.
• 이 방법은 일부 미생물 유전자 기능이 특정 대사산물과 강하게 상관되어 있음을 드러냈으며, 특히 호스트-대사산물 상호작용의 맥락에서 이러한 상관관계는 샘플 공변수에 따라 조건부 의존성이 있었다.
• anansi는 결과를 기존의 생물학적 네트워크에 연결함으로써 더 높은 해석 가능성과 함께, 미생물 대사 기능에 대한 검증 가능한 가설을 생성할 수 있도록 했다.
• 이 접근법은 비정형적인 모든 대 모든 분석에서 놓치거나 흐려질 수 있는 상관관계를 효과적으로 식별할 수 있음을 입증하였다.