[논문 리뷰] Large-scale reverse engineering by the Lasso

Mika Gustafsson, Michael Hörnquist외 1명|ArXiv.org|2004. 03. 11.

Machine Learning and Algorithms참고 문헌 8인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 6,178개의 효모 유전자에서 시간에 따른 마이크로어레이 데이터를 기반으로 대규모 유전자 조절 네트워크를 역설계하기 위해 라소(Lasso) 방법을 적용한다. L1 정규화를 통해 희박성(sparsity)을 강제함으로써, 넓은 출력도 분포를 보이며 전사 인자가 가장 높은 연결성을 가진 유전자들에서 유의미하게 높은 비율로 발견되는 희박하고 생물학적으로 관련성이 있는 네트워크를 식별한다 — 이는 추론의 생물학적 타당성을 뒷받침하는 증거이다.

ABSTRACT

We perform a reverse engineering from the ``extended Spellman data'', consisting of 6178 mRNA levels measured by microarrays at 73 instances in four time series during the cell cycle of the yeast Saccharomyces cerevisae. By assuming a linear model of the genetic regulatory network, and imposing an extra constraint (the Lasso), we obtain a unique inference of coupling parameters. These parameters are transfered into an adjacent matrix, which is analyzed with respect to topological properties and biological relevance. We find a very broad distribution of outdegrees in the network, compatible with earlier findings for biological systems and totally incompatible with a random graph, and also indications of modules in the network. Finally, we show there is an excess of genes coding for transcription factors among the genes of highest outdegrees, a fact which indicates that our approach has biological relevance.

연구 동기 및 목표

• 시카리아 세레비스이아(Saccharomyces cerevisiae)에서 시간적 메신저 RNA 발현 데이터로부터 대규모 유전자 조절 네트워크를 추론하기 위해.
• 고차원 유전자 발현 데이터의 과소정의된 성격을 정규화된 통계적 방법으로 다루기 위해.
• 추론된 네트워크의 생물학적 관련성을 중심으로 구조적 특성과 전사 인자 농도 분석을 통해 평가하기 위해.
• 라소 정규화가 대규모 네트워크 추론에 적합한 고유하고 희박한 해를 도출할 수 있음을 보여주기 위해.

제안 방법

• 각 유전자의 발현 역학을 다른 유전자 발현의 가중합으로 기술하는 선형 연속 모델을 사용한다.
• 라소(최소 절대 수축 및 선택 연산자)는 잔차 제곱합을 최소화하면서 계수에 L1-노름 제약 조건을 적용한다.
• L1 제약 조건은 희박성을 유도하여 가장 관련성이 높은 조절 상호작용만 선택하고 잡음을 제거한다.
• 확장된 스펠먼 데이터셋(4개의 세포 주기 시리즈에서 73개 시간 포인트)의 결측치는 k=15인 k-가장 가까운 이웃 방법을 사용해 보간한다.
• 분석 이전에 데이터는 평균이 0이고 분산이 1이 되도록 중심화 및 정규화된다.
• 추론된 가중치 행렬은 출력도 분포 및 네트워크 모듈과 같은 구조적 특성을 연구하기 위해 인접행렬로 변환된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 라소 방법은 고차원의 시간적 마이크로어레이 데이터로부터 희박하고 대규모의 유전자 조절 네트워크를 효과적으로 추론할 수 있는가?
• RQ2 결과로 도출된 네트워크는 알려진 생물학적 조절 네트워크의 구조적 특성을 보여주는가?
• RQ3 높은 출력도를 가진 유전자들이 알려진 전사 인자로 농도가 높은가? 이는 추론의 생물학적 관련성을 시사하는가?
• RQ4 높은 연결성을 가진 유전자들 사이에서 전사 인자가 관찰된 과잉 표현이 통계적으로 유의미한가?

주요 결과

• 추론된 네트워크는 넓은 출력도 분포를 보이며, 소수의 유전자가 많은 다른 유전자들을 조절하고 있음을 시사하며, 이는 무작위 그래프 모델과는 일치하지 않는다.
• 출력도가 149인 유전자 RRN5는 RNA 중합효소 I에 의해 rDNA 전사에 관여하며 생존에 필수적이다.
• 출력도가 각각 53과 51인 유전자 YHL026C와 YJR079W는 전사 인자로 알려져 있지 않지만, 그 기능은 아직 규명되지 않았다.
• 가장 높은 연결성을 가진 2,000개의 유전자들 사이에서 전사 인자가 통계적으로 유의미하게 과잉 존재하며, Z-점수는 4.6이다.
• 높은 출력도를 가진 유전자들 사이에서 전사 인자의 누적 과잉 비율은 첫 737개 유전자에서 4.8 표준편차 이상, 첫 1,000개에서 3.2, 첫 2,000개에서 4.6로, 비임의적인 분포를 시사한다.
• 결과적으로, 선형 모델과 전사체 데이터만을 사용했음에도 불구하고, 라소 기반 추론이 생물학적으로 의미 있는 조절 관계를 포착하고 있음을 시사한다.