[논문 리뷰] Learning 3D Representations of Molecular Chirality with Invariance to Bond Rotations

Keir Adams, Lagnajit Pattanaik외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 10. 08.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 50인용 수 16

한 줄 요약

이 논문은 3D 토크식 각도를 처리하고 내부 결합 회전에 대한 불변성을 통합함으로써 분자의 편광성(키랄리티)을 명시적으로 모델링하는 새로운 SE(3)-불변 그래프 신경망인 ChIRo를 소개한다. 임의의 편광성 이성체 간의 대칭성을 깨는 작업별 단계 이동량을 학습함으로써 ChIRo는 다섯 가지 벤치마크에서 기존의 2D 및 표준 3D GNN보다 우수한 성능을 기록하며, 다중 구형체 데이터 증강 없이도 최신 기술 수준(SOTA)의 성능을 달성한다.

ABSTRACT

Molecular chirality, a form of stereochemistry most often describing relative spatial arrangements of bonded neighbors around tetrahedral carbon centers, influences the set of 3D conformers accessible to the molecule without changing its 2D graph connectivity. Chirality can strongly alter (bio)chemical interactions, particularly protein-drug binding. Most 2D graph neural networks (GNNs) designed for molecular property prediction at best use atomic labels to naïvely treat chirality, while E(3)-invariant 3D GNNs are invariant to chirality altogether. To enable representation learning on molecules with defined stereochemistry, we design an SE(3)-invariant model that processes torsion angles of a 3D molecular conformer. We explicitly model conformational flexibility by integrating a novel type of invariance to rotations about internal molecular bonds into the architecture, mitigating the need for multi-conformer data augmentation. We test our model on four benchmarks: contrastive learning to distinguish conformers of different stereoisomers in a learned latent space, classification of chiral centers as R/S, prediction of how enantiomers rotate circularly polarized light, and ranking enantiomers by their docking scores in an enantiosensitive protein pocket. We compare our model, Chiral InterRoto-Invariant Neural Network (ChIRo), with 2D and 3D GNNs to demonstrate that our model achieves state of the art performance when learning chiral-sensitive functions from molecular structures.

연구 동기 및 목표

• 기존의 2D 및 3D GNN이 편광성에 대한 본질적 불변성으로 인해 분자의 이성체를 구분하지 못하는 한계를 해결하기 위해.
• 모델 아키텍처 내에서 구형성 유연성을 명시적으로 모델링하여 고비용의 다중 구형체 데이터 증강에 대한 의존도를 줄이기 위해.
• 3D 구형체 하나에서부터 토크식 각도 정보와 SE(3)-불변성을 통합함으로써 편광성 민감 함수의 엔드 투 엔드 학습을 가능하게 하기 위해.
• 학습된 단계 이동량이 편광성 표현을 포착하는 데 필수적이며, 무작위 초기화와는 다름을 입증하기 위해.

제안 방법

• ChIRo는 3D 분자 구형체를 처리하기 위해 SE(3)-불변 등변층을 갖춘 메시지 전달 GNN 아키텍처를 사용한다.
• 모델은 토크식 각도를 기하학적 특징으로 통합하여 편광 중심 주변의 상대적 공간 배치를 인코딩할 수 있도록 한다.
• 학습 가능한 MLP를 통해 작업별 단계 이동량 $\varphi_{ixyj}$ 와 가중치 계수 $c_{ij}^{(xy)}$ 를 학습함으로써 내부 결합 회전에 대한 새로운 불변성을 도입한다.
• 단계 이동량은 이성체 간 대칭성을 깨는 동시에 결합 회전에 대한 불변성을 유지하는 가역적 메커니즘을 통해 학습된다.
• 대조 학습, R/S 분류, 광학적 회전 예측, 이성체 도킹 순위 매기기와 같은 네 가지 편광성 예측 작업에서 엔드 투 엔드로 학습된다.
• 절단 분석은 단계 이동량 학습이 성능에 매우 중요하며, 이러한 파ameters를 무작위로 초기화할 경우 편광성 구분 능력이 떨어짐을 확인한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다중 구형체 데이터 증강이나 편광성 레이블에 의존하지 않고도 3D GNN이 이성체를 구분할 수 있는가?
• RQ2 내부 결합 회전에 대한 불변성이 모델의 분자 편광성 표현 능력에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 학습된 단계 이동량이 무작위 초기화와 비교해 편광성 표현 학습에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 모델은 광학적 회전 예측 및 이소스피시픽 단백질-리간드 도킹과 같은 다양한 편광성 작업으로 일반화되는가?
• RQ5 ChIRo가 단일 구형체에서부터 편광성 민감 함수를 학습하는 데 있어 2D 및 표준 3D GNN과 비교해 어떻게 성능을 냈는가?

주요 결과

• R/S 분류 작업에서 ChIRo는 테스트 정확도 79.3±0.4%를 기록하여 2D GNN 및 E(3)-불변 3D GNN보다 유의미하게 뛰어난 성능을 보였다.
• 이성체 도킹 순위 매기기 작업에서 ChIRo는 72.0±0.5%의 정확도를 달성하여 이소스피시픽 결합 예측 능력에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 절단 분석 결과, 단계 이동량 학습($f_\varphi$)이 핵심적임을 확인했으며, 이를 생략할 경우 R/S 분류에서 정확도가 50.8±0.8%로 떨어져 무작위 초기화가 편광성 대칭성을 깰 수 없음을 시사했다.
• ChIRo는 SphereNet과 채널 태그가 부여된 DMPNN보다 뛰어나며, 도킹 점수의 차이가 작은 이성체 쌍에 대해서도 높은 순위 정확도를 유지했다.
• 모델는 대조 학습, 광학적 회전 예측, 이소스피시픽 도킹 등 다양한 편광성 작업으로 잘 일반화되며, 강건한 성능을 보였다.
• 연구는 내부 결합 회전 불변성을 명시적으로 모델링함으로써 고비용의 다중 구형체 데이터 증강에 대한 의존도를 줄이고 편광성 표현 학습을 향상시킴을 확인했다.