[논문 리뷰] Learning mutational graphs of individual tumor evolution from multi-sample sequencing data

Daniele Ramazzotti, Alex Graudenzi외 3명|arXiv (Cornell University)|2017. 09. 04.

Cancer Genomics and Diagnostics인용 수 4

한 줄 요약

TRaIT는 다중 영역 시퀀싱 및 단일세포 시퀀싱 데이터로부터 종양 진화에서 유전적 변화의 순서를 추론하는 통합된 통계적 프레임워크이다. 수렴적 진화와 같은 무한한 사이트 가정 위반을 명시적으로 모델링하며, 정확도, 노이즈에 대한 강건성, 소규모 샘플에서의 성능 면에서 최신의 계통발생 방법을 능가하여 종양 내 이형성의 더 정확한 정량화와 검증 가능한 가설 생성을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Phylogenetic techniques quantify intra-tumor heterogeneity by deconvolving either clonal or mutational trees from multi-sample sequencing data of individual tumors. Most of these methods rely on the well-known infinite sites assumption, and are limited to process either multi-region or single-cell sequencing data. Here, we improve over those methods with TRaIT, a unified statistical framework for the inference of the accumula- tion order of multiple types of genomic alterations driving tumor development. TRaIT supports both multi-region and single-cell sequencing data, and output mutational graphs accounting for violations of the infinite sites assumption due to convergent evolution, and other complex phenomena that cannot be detected with phylogenetic tools. Our method displays better accuracy, performance and robustness to noise and small sample size than state-of-the-art phylogenetic methods. We show with single-cell data from breast cancer and multi-region data from colorectal cancer that TRaIT can quantify the extent of intra-tumor heterogeneity and generate new testable experimental hypotheses.

연구 동기 및 목표

• 기존의 계통발생 방법이 무한한 사이트 가정에 의존하고, 수렴적 진화와 같은 복잡한 진화 현상을 처리할 수 없는 한계를 해결하기 위해.
• 다중 영역 및 단일세포 시퀀싱 데이터를 모두 분석할 수 있는 통합 프레임워크를 개발하기 위해.
• 최신의 계통발생 방법과 비교해 정확도, 노이즈에 대한 강건성, 소규모 샘플 크기에서의 성능을 향상시키기 위해.
• 무한한 사이트 가정 위반과 기타 복잡한 진화 역학을 고려한 돌연변이 그래프를 생성하기 위해.
• 실제 시퀀싱 데이터로부터 종양 내 이형성의 정량화와 검증 가능한 실험적 가설 생성을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• TRaIT는 종양 진화에서 다양한 유형의 유전적 변화가 누적되는 순서를 추론하기 위해 통합된 통계적 프레임워크를 활용한다.
• 수렴적 진화 및 무한한 사이트 가정을 위반하는 기타 현상을 고려한 확률적 그래픽 모델을 사용해 진화 과정을 모델링한다.
• 단일 추론 파이프라인 내에서 다중 영역 및 단일세포 시퀀싱 데이터를 통합하여 데이터 유형 간 일관성 있는 분석을 가능하게 한다.
• 관측된 돌연변이 프로파일로부터 가장 가능성이 높은 돌연변이 그래프 구조를 추정하기 위해 우도 기반 추론 접근법을 사용한다.
• 시퀀싱 오류와 표본 변동성의 통계적 모델링을 통해 불확실성 정량화 및 노이즈에 대한 강건성을 확보한다.
• 단순한 클론 또는 돌연변이 트리 이상의 복잡한 돌연변이 그래프를 추론할 수 있도록 지원하여 비선형 진화 궤적을 포착한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합 프레임워크는 복잡한 진화 역학을 고려하면서도 다중 영역 및 단일세포 시퀀싱 데이터로부터 종양 진화를 정확하게 추론할 수 있는가?
• RQ2 정확도, 노이즈에 대한 강건성, 소규모 샘플 크기에서의 성능 면에서 TRaIT는 최신의 계통발생 방법과 비교해 어떻게 성능을 발휘하는가?
• RQ3 TRaIT는 실제 종양 시퀀싱 데이터에서 무한한 사이트 가정 위반, 예를 들어 수렴적 진화를 얼마나 잘 탐지하고 모델링할 수 있는가?
• RQ4 TRaIT는 생물학적으로 의미 있는 돌연변이 그래프를 생성하여 종양 내 이형성에 대한 새로운 통찰을 제공하고 검증 가능한 가설을 도출할 수 있는가?
• RQ5 실제 데이터셋, 예를 들어 유방암 단일세포 및 대장암 다중 영역 시퀀싱 데이터에서 TRaIT는 종양 진화 역사 재구성에 얼마나 잘 성공하는가?

주요 결과

• TRaIT는 복잡한 진화 역학이 포함된 상황에서 최신의 계통발생 방법보다 돌연변이 그래프 추론 정확도에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 노이즈에 대한 강건성과 소규모 샘플 크기에서의 성능 향상으로 인해 과도한 임상 시퀀싱 데이터 세트에 적합한 것으로 나타났다.
• TRaIT는 표준 계통발생 도구로는 탐지할 수 없는 무한한 사이트 가정 위반, 예를 들어 수렴적 진화를 성공적으로 모델링했다.
• 단일세포 유방암 데이터에서 TRaIT는 기존 방법보다 종양 내 이형성을 더 효과적으로 정량화했으며, 복잡한 서브클론 구조를 드러냈다.
• 다중 영역 대장암 데이터에서 TRaIT는 종양 진화에 대한 새로운 검증 가능한 실험적 가설을 제공하는 돌연변이 그래프를 생성했다.
• TRaIT는 전통적인 트리 기반 모델의 범위를 초월하여 비선형 진화 궤적을 포착하는 생물학적으로 타당한 돌연변이 그래프를 생성했다.