[논문 리뷰] Learning physics confers pose-sensitivity in structure-based virtual screening

Paweł Gniewek, Bradley Worley외 3명|arXiv (Cornell University)|2021. 10. 28.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 생물활성, Vina 도킹 점수, 그리고 PoseRanker 자세 품질을 동시에 예측함으로써 구조 기반 가상 스크리닝에서 자세 민감도를 향상시키는 물리 조건부 그래프 신경망을 소개한다. 활성 예측을 자세 품질에 조건화하고 진짜 결합체의 열악한 자세를 부정 예시로 사용함으로써, 모델은 물리적 상호작용을 더 효과적으로 학습하게 되어, 표준 딥러닝 접근 방식에 비해 자세 민감도 벤치마크에서 뛰어난 성능을 달성한다.

ABSTRACT

In drug discovery, structure-based virtual high-throughput screening (vHTS) campaigns aim to identify bioactive ligands or "hits" for therapeutic protein targets from docked poses at specific binding sites. However, while generally successful at this task, many deep learning methods are known to be insensitive to protein-ligand interactions, decreasing the reliability of hit detection and hindering discovery at novel binding sites. Here, we overcome this limitation by introducing a class of models with two key features: 1) we condition bioactivity on pose quality score, and 2) we present poor poses of true binders to the model as negative examples. The conditioning forces the model to learn details of physical interactions. We evaluate these models on a new benchmark designed to detect pose-sensitivity.

연구 동기 및 목표

• 구조 기반 가상 스크리닝에서 딥러닝 모델의 자세 민감도가 제한되어 있어 높은 품질의 리간드 자세와 낮은 품질의 자세를 구분하지 못하는 문제를 해결하기 위해.
• 물리적 상호작용 인식을 통합함으로써 새로운 또는 비표준 결합 부위에서 생물활성 화합물을 탐지하는 데 모델의 신뢰성을 향상시키기 위해.
• 3D 모델에서 발생하는 '피카소 문제'를 해결하기 위해, 즉 모델이 진정한 단백질-리간드 상호작용 대신 유사한 특징을 학습하는 문제를 해결하기 위해.
• 생물활성, Vina 점수, 자세 품질을 동시에 예측하는 다중 작업 아키텍처를 개발하고, 자세 품질에 조건화된 지도 학습을 적용하기 위해.
• 자세 품질 민감도를 테스트하기 위해 설계된 새로운 벤치마크에서 모델 성능을 평가하기 위해.

제안 방법

• 모델는 원자를 노드로, 거리에 따라 정의된 간선을 가지는 그래프 컬러션 네트워크(GCN)를 사용하며, 리간드 원자로부터 7Å 이내의 수용체 원자에 집중한다.
• 반경 기반 기저 함수 파arametrization을 사용하여 구형 베셀 함수를 활용해, 이웃 영역 경계에서 값이 0이 되는 컨볼루션 커널을 정의한다.
• 네트워크는 다섯 개의 GCN 블록을 거쳐 단백질-리간드 복합체를 처리하며, 점차 증가하는 컷오프 반경과 필터 수를 사용하고, 최종 임베딩을 생성하기 위해 합산 풀링을 적용한다.
• 다중 작업 헤드는 생물활성, Vina 도킹 점수, PoseRanker 자세 품질 점수의 세 가지 출력을 예측하며, 후자는 활성 예측에 조건화되는 데 사용된다.
• PoseRanker 점수에 기반해 활성 예측을 조건화하기 위해, 자세 품질에 따라 임베딩을 조절하는 학습 가능한 게이팅 메커니즘을 사용한다.
• 진짜 결합체의 열악한 순위의 자세를 '자세 부정 예시'로 삼아, 활성으로 간주하지 않고, 높은 품질의 자세와 낮은 품질의 자세를 더 잘 구분할 수 있도록 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 물리 기반 자세 품질 점수에 조건화된 딥러닝 모델이 가상 스크리닝에서 올바른 결합 자세를 민감하게 식별하는 데 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 진짜 결합체의 열악한 자세를 부정 예시로 사용하면, 높은 품질의 자세와 낮은 품질의 자세를 더 잘 구분할 수 있는가?
• RQ3 Vina 점수와 PoseRanker 점수를 동시에 예측함으로써, 새로운 결합 부위로의 일반화 능력이 어느 정도 향상되는가?
• RQ4 제안된 아키텍처는 표준 딥러닝 모델에 비해 자세 민감도 벤치마크에서 어떻게 뛰어난 성능을 보이는가?
• RQ5 비표준 결합 부위에서 거짓 양성 결과를 유도하는 비물리적 특징을 학습하는 것을 피할 수 있는가?

주요 결과

• PoseRanker 점수와 Vina 점수에 모두 조건화된 활성 예측을 수행하고, 자세 부정 예시를 포함한 MT-4b 모델은 D12 벤치마크에서 최고의 ROC AUC를 기록하여 뛰어난 자세 민감도를 입증했다.
• 자세 품질 조건화를 통합함으로써, 새로운 결합 부위에서의 성능 향상이 두드러지게 향상되었으며, 비표준 부위에서의 거짓 양성 수가 감소했다.
• 진짜 결합체의 열악한 자세를 부정 예시로 사용함으로써, 올바른 결합 모드와 잘못된 결합 모드를 더 명확히 식별할 수 있는 측정 가능한 향상이 있었다.
• 특히 비표준 부위가 표준 부위와 부분적으로 겹칠 경우, 비표준 결합 부위에서 활성 화합물을 탐지하는 데 있어 표준 GCN 및 CNN 기반 모델보다 모델이 뛰어난 성능을 보였다.
• Vina와 PoseRanker에 대한 공동 지도 학습을 통한 다중 작업 아키텍처는, 특히 리간드-단백질 상호작용이 물리적으로 의미 있지만 간단한 특징으로는 포착되지 않는 상황에서 일반화 능력을 향상시켰다.
• 조건부 임베딩 메커니즘이 물리적 상호작용에 대한 모델의 주의를 효과적으로 조절하여, 비물리적 단백질-화학적 특징에 대한 의존도를 줄였다.