[논문 리뷰] Ligand Pose Optimization with Atomic Grid-Based Convolutional Neural Networks

Matthew Ragoza, Lillian Turner외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 10. 20.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 40인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 계산 기반 약물 발견에서 리간드 자세 최적화를 위한 유연한 원자 격자 기반의 컨볼루션 신경망(CNN)을 제안한다. 올바른 결합 자세를 식별하도록 CNN을 훈련하고, 그 기울기를 사용해 무작위 자세를 반복적으로 최적화함으로써, 초기 CNN과 AutoDock Vina보다 우수한 성능을 보였다. 반복적 재훈련은 정확도를 크게 향상시키고, 공간적 갈등을 감소시켰다.

ABSTRACT

Docking is an important tool in computational drug discovery that aims to predict the binding pose of a ligand to a target protein through a combination of pose scoring and optimization. A scoring function that is differentiable with respect to atom positions can be used for both scoring and gradient-based optimization of poses for docking. Using a differentiable grid-based atomic representation as input, we demonstrate that a scoring function learned by training a convolutional neural network (CNN) to identify binding poses can also be applied to pose optimization. We also show that an iteratively-trained CNN that includes poses optimized by the first CNN in its training set performs even better at optimizing randomly initialized poses than either the first CNN scoring function or AutoDock Vina.

연구 동기 및 목표

• 3차원 원자 격자 표현을 사용해 단백질-리간드 복합체의 결합 자세를 평가할 수 있는 유연한 스코링 함수를 개발한다.
• CNN의 출력 기울기를 원자 위치에 대해 사용해 리간드 자세를 기울기 기반으로 최적화할 수 있도록 한다.
• 이전 반복에서 최적화된 자세를 사용해 CNN을 반복적으로 재훈련함으로써 자세 최적화 성능을 향상시킨다.
• AutoDock Vina와의 비교를 통해 다양한 초기 자세에 대한 일반화 능력과 견고성을 평가한다.

제안 방법

• 각 볼록체가 원자 종류, 전하, 공간적 근접도를 인코딩하도록 3차원 원자 격자로 단백질-리간드 복합체를 표현한다.
• 소프트맥스 로지스틱 손실 함수를 사용해 '정확한' 또는 '부정확한' 자세로 분류하도록 3차원 컨볼루션 신경망(CNN)을 훈련한다.
• 원자 위치에 대해 CNN의 결합 클래스 점수 기울기를 역전파하여 무작위로 초기화된 리간드 자세를 최적화한다.
• 이전 반복에서 최적화된 자세를 추가 훈련 데이터로 사용해 CNN을 반복적으로 재훈련한다.
• 업데이트된 CNN을 사용해 동일한 무작위 자세 세트를 재최적화함으로써 이전에 모호하거나 잘못된 구조로 간주된 것을 정밀 조정한다.
• 결정 구조 기준 루트 평균 제곱 오차(RMSD)를 사용해 다양한 모델과 반복 단계 간의 자세 최적화 성능을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 원자 격자 기반으로 훈련된 유연한 CNN 스코링 함수가 기울기 하강법을 통해 리간드 자세를 효과적으로 최적화할 수 있는가?
• RQ2 최적화된 자세를 기반으로 CNN을 반복적으로 재훈련하면 단일 단계 모델 대비 자세 최적화 성능이 향상되는가?
• RQ3 CNN 기반 최적화의 수렴 속도가 결정 구조에 가까워지는 데 있어 AutoDock Vina와 비교해 어떻게 되는가?
• RQ4 특히 올바른 구조에서 멀리 떨어진 자세에 대해, 스코어 표면의 매끄러움이 기울기 기반 최적화에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 모델은 다양한 초기 자세에 일반화 가능한가, 아니면 특정 구조적 영역에 과적합되는가?

주요 결과

• 반복적으로 훈련된 CNN(CNN2)는 초기 CNN(CNN1)과 AutoDock Vina보다 유의미하게 뛰어난 자세 최적화 성능을 보였으며, 특히 공간적 갈등 감소와 정확한 결합 방향 확보에 뛰어났다.
• CNN2는 모호하지 않은 자세 주변에서 더 평탄하고 매끄러운 스코어 표면을 생성하여, RMSD 변화가 작고 최적화가 더 안정적이었으며, ΔRMSD 분포의 분산 감소로 이를 뒷받침했다.
• 초기 RMSD가 높은 자세(>4Å)는 CNN1에서 기울기 소실로 인해 거의 향상되지 않았지만, CNN2는 이러한 모호한 자세를 더 효과적으로 개선했으며, 이는 더 나은 일반화 능력을 시사한다.
• 모델의 성능은 초기에 모호한 자세(2–4Å RMSD)에서 가장 뛰어났으며, 이는 기울기 기반 최적화가 가장 큰 영향을 미쳤음을 의미한다.
• 반복적 훈련의 성공은 CNN이 이전에 훈련 데이터에 잘 반영되지 않은 영역의 에너지 표면을 더 잘 정의해 나가는 데 기여했음을 시사한다.
• 다시 말해, 성능 향상에도 불구하고, 결정 구조에서 멀리 떨어진 자세에 대해서는 여전히 기울기 소실 문제로 인해 어려움을 겪고 있어, 손실 함수를 수정하거나 다른 훈련 목표를 고려할 필요가 있음을 시사한다.