[논문 리뷰] LIMO: Latent Inceptionism for Targeted Molecule Generation

Peter Eckmann, Kunyang Sun외 4명|PubMed|2022. 06. 17.

Computational Drug Discovery MethodsComputer Science참고 문헌 36인용 수 17

한 줄 요약

LIMO는 변동형 오토인코더와 순차적 신경성질 예측기를 사용하여 잠재공간 최적화 프레임워크를 도입하여 높은 결합 친화도를 가진 신약 분자의 생성을 가속화한다. 인간 에스트로겐 수용체에 대해 나노몰러 수준의 결합 친화도 예측($K_D = 6 \cdot 10^{-14}$ M 등)을 달성하며, 기존 최고 수준의 방법들보다 6–12배 빠르게 작동하면서도 높은 다양성과 타당성을 유지한다.

ABSTRACT

Generation of drug-like molecules with high binding affinity to target proteins remains a difficult and resource-intensive task in drug discovery. Existing approaches primarily employ reinforcement learning, Markov sampling, or deep generative models guided by Gaussian processes, which can be prohibitively slow when generating molecules with high binding affinity calculated by computationally-expensive physics-based methods. We present Latent Inceptionism on Molecules (LIMO), which significantly accelerates molecule generation with an inceptionism-like technique. LIMO employs a variational autoencoder-generated latent space and property prediction by two neural networks in sequence to enable faster gradient-based reverse-optimization of molecular properties. Comprehensive experiments show that LIMO performs competitively on benchmark tasks and markedly outperforms state-of-the-art techniques on the novel task of generating drug-like compounds with high binding affinity, reaching nanomolar range against two protein targets. We corroborate these docking-based results with more accurate molecular dynamics-based calculations of absolute binding free energy and show that one of our generated drug-like compounds has a predicted <i>K</i> _<i>D</i> (a measure of binding affinity) of 6 · 10^-14 M against the human estrogen receptor, well beyond the affinities of typical early-stage drug candidates and most FDA-approved drugs to their respective targets. Code is available at https://github.com/Rose-STL-Lab/LIMO.

연구 동기 및 목표

• 표적 단백질에 높은 결합 친화도를 가지는 약물 유사 분자의 생성을 가속화하는 것 — 이는 신약 개발의 주요 난제이다.
• 분자 동역학나 도킹과 같은 느린 물리 기반 성질 평가에 의존하는 기존 방법의 계산 비효율성을 해결하는 것.
• 학습된 잠재공간에서 빠른 기울기 기반 최적화를 통해 다양하고 높은 친화도를 가진 화합물을 효율적으로 생성하는 것.
• 리드 최적화를 위한 서브스트럭처 제약 최적화를 지원하여 기존 약리학적 핵심 구조를 유지하면서도 합성 가능성을 확보하는 것.
• 강화 학습 및 샘플링 기반 기준 대비 높은 친화도를 가진 분자의 생성에서 뛰어난 성능을 달성하는 것.

제안 방법

• 분자의 표현을 위해 SMILES 문자열을 연속적이고 분리된 잠재공간으로 매핑하기 위해 변동형 오토인코더(VAE)를 활용한다.
• 효율적인 역최적화를 위해 기울기 기반 방법을 사용할 수 있도록 두 개의 순차적 신경망을 사용하여 분자의 성질을 예측한다.
• 잠재공간에서 인셉션리즘 유사 역최적화 기법을 적용하여 목표 성질에 도달할 수 있도록 분자를 반복적으로 개선한다.
• 결합 친화도 예측의 정확성을 검증하기 위해 도킹 소프트웨어 (AutoDock-GPU)와 분자 동역학 기반 절대 결합 자유 에너지(ABFE) 계산을 사용한다.
• 최적화 중 분자의 스케일드 일부를 고정하여 서브스트럭처 제약을 통합함으로써 표적 리드 개선을 가능하게 한다.
• 두 단계 최적화를 수행한다: 첫 번째로 기울기 기반 잠재공간 개선; 두 번째로 타당하고 합성 가능한 분자를 생성하기 위해 디코딩.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기울기 기반 역최적화를 통한 잠재공간 최적화가 강화 학습 또는 샘플링 기반 방법에 비해 고친화도를 가진 약물 유사 분자의 생성을 상당히 가속화할 수 있는가?
• RQ2 LIMO는 높은 정확도의 ABFE 계산을 통해 나노몰러 범위의 결합 친화도를 가지는 분자를 어느 정도 생성할 수 있는가?
• RQ3 LIMO는 약리학적 핵심 구조를 유지하면서 친화도를 향상시키는 데 있어 서브스트럭처 제약 최적화에서 얼마나 효과적인가?
• RQ4 LIMO가 생성한 화합물에 대해 도킹 예측 친화도와 더 정확한 ABFE 결과 사이의 상관관계는 어느 정도인가?
• RQ5 LIMO는 스케일링 가능한 방식으로 다양하고 고품질의 후보를 생성하여 실험적 테스트를 위한 효율적인 후속 필터링을 가능하게 하는가?

주요 결과

• LIMO는 인간 에스트로겐 수용체에 대해 예측된 $K_D = 6 \cdot 10^{-14}$ M의 결합 친화도를 달성하며, 탐옥시페닌과 라록시페닌과 같은 FDA 승인 약물보다 높은 친화도를 보였다.
• LIMO는 강화 학습 기준 대비 6–8배, 샘플링 기반 방법 대비 12배 더 빠른 생성 속도를 기록했으며, 벤치마크 작업에서 성능을 유지하거나 초월했다.
• LIMO는 나노몰러 범위의 고친화도 화합물을 생성했으며, 한 화합물은 ABFE 계산을 통해 $K_D = 6 \cdot 10^{-5}$ nM (즉, $6 \cdot 10^{-14}$ M)의 친화도를 보였다.
• LIMO가 생성한 화합물은 도킹 포즈 분석 결과 단백질 결합 틈새에서 안정적이고 에너적으로 유리한 상호작용을 형성하며, 유리한 약물 유사도 지표를 보였다.
• 표본 2와 6에서 측정한 바와 같이, LIMO는 높은 분자 다양성을 유지하여 후속 필터링 이후 유의미한 후보를 찾을 확률을 높였다.
• 도킹 예측 결과와 ABFE 결과 사이의 상관관계가 완벽하지는 않지만, LIMO가 수백 개의 다양하고 높은 친화도를 가진 후보를 신속하게 생성함으로써 진짜 결합체를 발견할 가능성을 높였다.