[논문 리뷰] LinearDesign: Efficient Algorithms for Optimized mRNA Sequence Design

He Zhang, Liang Zhang외 5명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 21.

RNA and protein synthesis mechanisms참고 문헌 47인용 수 10

한 줄 요약

LinearDesign는 2차 구조 안정성과 코돈 최적화를 고려한 최적의 mRNA 서열을 설계하기 위한 선형 시간 근사 알고리즘을 제안한다. 이로 인해 자유 에너지 손실을 최소화하면서도 계산 시간을 수 시간에서 수 분으로 단축시켜, 빠르고 확장 가능한 높은 안정성과 번역 효율성을 갖춘 mRNA 백신 설계를 가능하게 한다.

ABSTRACT

A messenger RNA (mRNA) vaccine has emerged as a promising direction to combat the current COVID-19 pandemic. This requires an mRNA sequence that is stable and highly productive in protein expression, features which have been shown to benefit from greater mRNA secondary structure folding stability and optimal codon usage. However, sequence design remains a hard problem due to the exponentially many synonymous mRNA sequences that encode the same protein. We show that this design problem can be reduced to a classical problem in formal language theory and computational linguistics that can be solved in O(n^3) time, where n is the mRNA sequence length. This algorithm could still be too slow for large n (e.g., n = 3, 822 nucleotides for the spike protein of SARS-CoV-2), so we further developed a linear-time approximate version, LinearDesign, inspired by our recent work, LinearFold. This algorithm, LinearDesign, can compute the approximate minimum free energy mRNA sequence for this spike protein in just 11 minutes using beam size b = 1, 000, with only 0.6% loss in free energy change compared to exact search (i.e., b = +infinity, which costs 1 hour). We also develop two algorithms for incorporating the codon optimality into the design, one based on k-best parsing to find alternative sequences and one directly incorporating codon optimality into the dynamic programming. Our work provides efficient computational tools to speed up and improve mRNA vaccine development.

연구 동기 및 목표

• 백신용으로 매우 안정적이고 번역 효율성이 높은 mRNA 서열을 설계하는 데 도전한다.
• 동일한 서열이지만 다양한 아미노산 조합을 가진 수천만 가지의 유전자 서열을 탐색하는 데 있어 계산적으로 비가능한 문제를 해결한다.
• 표현 수준을 향상시키기 위해 서열 안정성과 코돈 사용을 균형 있게 고려한 확장 가능한 알고리즘을 개발한다.
• SARS-CoV-2와 같은 대규모 백신 개발에 적합한 빠른 mRNA 서열 설계를 가능하게 한다.

제안 방법

• O(n³) 시간 내에 해결할 수 있는 동적 프로그래밍 기반의 형식 언어 이론 문제로 mRNA 서열 설계 문제를 재정의한다.
• LinearFold에 영감을 얻은 선형 시간 근사 알고리즘인 LinearDesign을 개발하여 장거리 서열에 대한 런타임을 극적으로 단축시킨다.
• 효율적인 최소 자유 에너지 구조 근사를 위해 빔 크기 b = 1,000인 빔 검색을 사용한다.
• k-best 파싱과 직접적 동적 프로그래밍 확장을 통해 서열 설계에 코돈 최적성 통합 기법을 적용한다.
• 계산 효율성과 해 품질의 균형을 확보하기 위해 가지치기 기반 동적 프로그래밍을 활용한다.
• 실제 사례로 SARS-CoV-2 스푸이 단백질(n = 3,822 뉴클레오티드)에 알고리즘을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 높은 구조 안정성을 유지하면서도 선형 시간 내에 mRNA 서열 설계를 효율적으로 근사화할 수 있는가?
• RQ2 자유 에너지 및 설계 품질 측면에서 선형 시간 근사 알고리즘이 정확한 동적 프로그래밍과 비교해 어떻게 성능을 내는가?
• RQ3 서열 안정성에 손상을 주지 않으면서 코돈 최적화를 설계 과정에 얼마나 잘 통합할 수 있는가?
• RQ4 SARS-CoV-2 스푸이 단백질처럼 긴 mRNA 서열에 대해서도 알고리즘이 확장 가능하고 높은 설계 품질을 유지할 수 있는가?

주요 결과

• LinearDesign는 빔 크기 b = 1,000을 사용하여 SARS-CoV-2 스푸이 단백질의 근사 최소 자유 에너지 서열을 단 11분 만에 계산한다.
• 정확한 검색(b = +∞)에 비해 자유 에너지 변화에서 단 0.6%의 손실만을 보인다. 정확한 검색에는 1시간이 소요된다.
• 알고리즘은 계산 시간을 극적으로 단축시키면서도 거의 최적에 가까운 구조 안정성을 달성한다.
• k-best 파싱과 직접적 동적 프로그래밍을 통한 코돈 최적성 통합은 고품질의 번역 효율성 높은 서열을 가능하게 한다.
• 이 방법은 확장 가능하며 긴 mRNA 서열에 적용 가능하여 백신 개발 분야에서 실용적인 응용 가능성을 입증한다.