[논문 리뷰] LinearPartition: Linear-Time Approximation of RNA Folding Partition Function and Base Pairing Probabilities

He Zhang, Liang Zhang외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 12. 31.

RNA and protein synthesis mechanisms참고 문헌 31인용 수 4

한 줄 요약

LinearPartition는 레이저 검색을 사용하여 저확률 구조를 잘라내는 선형시간 근사 알고리즘으로, RNA 접힘 분할 함수와 기저 쌍 형성 확률을 계산한다. 전통적인 방법인 Vienna RNAfold에 비해 순서 수준의 속도 향상을 이루었으며, 32,753 nt의 길이를 가진 시퀀스에서 2.5일이 걸리는 계산을 1.3분으로 단축시켰다. 이는 기저 쌍 형성 확률에 대한 실제 값과의 상관관계를 향상시키고, 장거리 기저 쌍 및 큰 RNA 가족에서의 정확도를 높였다.

ABSTRACT

RNA secondary structure prediction is widely used to understand RNA function. Recently, there has been a shift away from the classical minimum free energy (MFE) methods to partition function-based methods that account for folding ensembles and can therefore estimate structure and base pair probabilities. However, the classical partition function algorithm scales cubically with sequence length, and is therefore a slow calculation for long sequences. This slowness is even more severe than cubic-time MFE-based methods due to a larger constant factor in runtime. Inspired by the success of our recently proposed LinearFold algorithm that predicts the approximate MFE structure in linear time, we design a similar linear-time heuristic algorithm, LinearPartition, to approximate the partition function and base pairing probabilities, which is shown to be orders of magnitude faster than Vienna RNAfold and CONTRAfold (e.g., 2.5 days vs. 1.3 minutes on a sequence with length 32,753 nt). More interestingly, the resulting base pairing probabilities are even better correlated with the ground truth structures. LinearPartition also leads to a small accuracy improvement when used for downstream structure prediction on families with the longest length sequences (16S and 23S rRNA), as well as a substantial improvement on long-distance base pairs (500+ nt apart).

연구 동기 및 목표

• 긴 RNA 서열에 대해 전통적인 분할 함수 알고리즘의 세제곱 시간 복잡도 문제를 해결하기 위해.
• 긴 RNA에 대해 정확도를 희생시키지 않고 기저 쌍 형성 확률을 근사화할 수 있는 확장 가능한 방법을 개발하기 위해.
• MEA, ThreshKnot, 및 스트로스틱 샘플링과 같은 후속 응용 프로그램의 런타임 효율성을 향상시키기 위해.
• 좌측에서 우측으로 진행하는 동적 계획법 프레임워크에서 레이저 검색을 사용할 경우 속도와 정확도가 향상되는지 탐구하기 위해.
• 전장 mRNA 및 리보솜 RNA에서 분할 함수와 기저 쌍 형성 확률의 실용적 계산을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• LinearPartition는 레이저 검색를 사용하여 활성 상태 수를 고정된 레이저 크기 $b$로 제한하는 좌측에서 우측으로 진행하는 동적 계획법 접근 방식을 사용한다.
• 모든 $O(n^3)$가능한 구조가 아닌, 레이저 내에서 가장 확률이 높은 $O(nb^2)$개의 구조만을 합산함으로써 분할 함수를 근사한다.
• 알고리즘은 각 위치에서 부분 구조의 집합을 유지하며, 누적 분할 함수 값 기반으로 상위 $b$개 상태만 유지한다.
• LinearFold와 달리, $O(nb^2)$에서 $O(nb\log b)$로 줄이는 $k$-best 파싱을 사용하지 않고, 분할 함수 추정의 정확도를 유지하기 위해 전체 $O(nb^2)$합을 계산한다.
• 레이저 크기 $b$가 충분히 클 경우 정확한 계산이 가능하며, $b$가 증가할수록 점점 더 정확해진다.
• 합리적인 임계값 하에서 기저 쌍 형성 확률이 서열 길이에 따라 선형적으로 증가한다는 관찰을 바탕으로, $O(n)$ 근사를 정당화한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RNA 분할 함수의 선형시간 히우리스틱 근사가 기저 쌍 형성 확률 추정에서 높은 정확도를 유지할 수 있는가?
• RQ2 좌측에서 우측으로 진행하는 동적 계획법 프레임워크에서 레이저 검색을 사용할 경우, 정확한 세제곱 시간 방법에 비해 속도와 정확도가 향상되는가?
• RQ3 기본 구조의 실험적 진실값과의 상관관계 측면에서, LinearPartition의 근사 품질은 Vienna RNAfold에 비해 어떻게 비교되는가?
• RQ4 LinearPartition는 특히 긴 RNA 및 장거리 기저 쌍에서 후속 구조 예측 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ5 레이저 크기가 분할 함수 근사의 정확도와 런타임에 미치는 영향은 무엇인가?

주요 결과

• LinearPartition는 런타임을 $O(n^3)$에서 $O(nb^2)$로 줄여, 32,753 nt 서열에서 1,200배의 속도 향상을 이루었으며(2.5일 대비 1.3분),
• LinearPartition에서 도출된 기저 쌍 형성 확률은 Vienna RNAfold의 결과보다 실험적 진실 구조와 더 높은 상관관계를 보였다.
• 16S 및 23S rRNA 가족에서, LinearPartition는 RNAfold에 비해 MEA 구조 예측 정확도를 향상시켰다.
• 장거리 기저 쌍(500 nt 이상 떨어져 있는 경우)에서는, 전통적 방법에 비해 LinearPartition가 상당한 정확도 향상을 이룩했다.
• 레이저 크기 $b=100$일 때, 예측된 기저 쌍 형성 확률의 루트 평균 제곱 오차(RMSD)는 0.005 이하였으며, 이는 높은 근사 정밀도를 의미한다.
• 레이저 크기를 $b=50$에서 $b=100$으로 증가시킬 경우, PPV와 민감도가 향상되었으며, $b=100$ 이상에서는 안정화되었다. 다만 일부 가족(예: 16S rRNA)은 레이저 크기가 더 커지면서 수익 감소 또는 약간의 정확도 저하가 관찰되었다.