[논문 리뷰] Local contact inhibition leads to universal principles of cell population growth

Gregory J. Kimmel, Jeffrey West외 3명|arXiv (Cornell University)|2021. 08. 23.

Cellular Mechanics and Interactions참고 문헌 38인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 국소적 접촉 억제를 통해 보편적인 암 세포 집단 성장 법칙을 통합적으로 설명하는 기계적 프레임워크를 제안한다. 가용한 분열 공간에 의해 유도되는 밀도 의존적 생식 이벤트가 지수적, 로지스틱적, 고프체르츠적, 반경 방향적, 분수적 성장 패턴을 생성한다. 핵심 기여는 접촉 억제에서 유래된 고프체르츠 성장의 첫 번째 기계적 유도이다. 이는 에이전트 기반 시뮬레이션과 실험 데이터 피팅을 통해 검증되었다.

ABSTRACT

Cancer cell population dynamics often exhibit remarkably replicable, universal laws despite their underlying heterogeneity. Mechanistic explanations of universal cell population growth remain partly unresolved to this day, whereby population feedback between the microscopic and mesoscopic configurations can lead to macroscopic growth laws. We here present a unification under density-dependent birth events via contact inhibition. We consider five classical tumor growth laws: exponential, generalized logistic, Gompertz, radial growth, and fractal growth, which can be seen as manifestations of a single microscopic model. Our theory is substantiated by agent based simulations and can explain growth curve differences in experimental data from in vitro cancer cell population growth. Thus, our framework offers a possible explanation for the large number of mean-field laws that can adequately capture seemingly unrelated cancer or microbial growth dynamics.

연구 동기 및 목표

• 암 세포 집단에서 기술적 성장 법칙과 그 생물학적 기제 사이의 오랫동안 지속된 괴리 문제를 해결하기 위해.
• 지수적, 일반화된 로지스틱적, 고프체르츠적, 반경 방향적, 분수적 성장 모델을 하나의 미시적 기제 아래 통합하기 위해.
• 국소적 주변부 크기와 밀도 의존적 생식률에 의해 정의되는 접촉 억제가 매크로스코픽 성장 법칙을 생성할 수 있음을 보여주기 위해.
• 에이전트 기반 시뮬레이션과 암 세포 라인의 in vitro 실험 데이터를 사용하여 모델를 검증하기 위해.
• 종양 역학에서 고프체르츠 성장이 널리 퍼져 있는 이유에 대한 기계적 설명을 제공하기 위해.

제안 방법

• 각 세포의 증식이 이용 가능한 이웃 위치 수(생식 이웃 영역 크기 ω)에 의존하는 에이전트 기반 시뮬레이션을 통해 세포 집단을 모델링한다.
• 지역적 공간 가용성에 기반한 밀도 의존적 생식률 λ_i,n 을 정의하며, ω_i 는 분열을 위한 이웃 위치 수를 나타낸다.
• 공간 제약의 다양한 가정 하에 ω 와 λ 의 역학을 분석하여 평균장 근사 모델을 유도한다.
• 평균 생식 이웃 영역 크기 ω 와 순 성장률 λ 간의 거듭제곱 법칙 관계를 사용하여 in vitro 암 세포 라인 데이터에 모델을 피팅하며, 조정된 R² 가 0.7을 달성한다.
• 나사성 세포 제거를 위한 시간 의존적 동역학을 도입하여, 괴사 세포의 매개세포 제거 과정을 기하급수적 감쇠 과정으로 모델링한다.
• 호르몬 신호 전달을 통해 공간에 따라 변하는 ω 또는 λ 를 포함하여, 국소적 증식 능력 조절을 가능하게 하기 위해 모델을 확장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 국소적 접촉 억제라는 하나의 미시적 기제가 여러 고전적 매크로스코픽 종양 성장 법칙을 생성할 수 있는가?
• RQ2 국소 상호작용 영역의 크기(ω)가 다양한 성장 역학의 발생에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 종양 집단에서 고프체르츠 성장의 기계적 기원은 무엇이며, 공간 제약에서 유도될 수 있는가?
• RQ4 다양한 암 세포 라인에서 왜 생식 이웃 영역 크기 ω 와 순 성장률 λ 간의 관계가 서로 다를까?
• RQ5 국소적 공간 제약으로부터 지수적 성장에서 분수적 또는 반경 방향 성장으로의 전이가 어떻게 발생하는가?

주요 결과

• 모델은 접촉 억제와 이웃 영역 크기의 다양한 가정 하에 지수적, 일반화된 로지스틱적, 고프체르츠적, 반경 방향적, 분수적 성장 법칙 다섯 가지를 성공적으로 재현한다.
• 평균 생식 이웃 영역 크기 ω 와 순 성장률 λ 간의 거듭제곱 법칙 관계가 확인되었으며, 실험 데이터 피팅에서 조정된 R² 가 0.7을 기록했다.
• Gompertz 모델은 ω → 0 이고 r → r₀/ω 일 때의 극한으로 나타나며, rω = r₀ 이 되는 극한에서 접촉 억제에서 고프체르츠 성장이 기계적으로 도출된 최초의 사례이다.
• ω 가 시스템 크기 대비 작을 경우 분수적 또는 반경 방향 성장 역학이 자연스럽게 발생하며, 종양 크기가 증가함에 따라 분수 차원이 d−1 에 수렴한다.
• 종양 표면적의 제약이 발생할 때 지수적 성장에서 비지수적 성장으로의 전이가 발생하며, ω < L (시스템 영역 길이) 일 때 반경 방향 성장이 나타난다.
• 세포 형태와 부착성은 ω 에 영향을 미칠 수 있으며, 더 큰 ω 는 비정상적인 형태를 시사한다. 괴사 핵 형성은 죽은 세포의 지속 시간이 길어져서 가용한 위치의 제공을 지연시킬 수 있다.