[논문 리뷰] Longitudinal Antigenic Sequences and Sites from Intra-Host Evolution (LASSIE) Identifies Immune-Selected HIV Variants

Peter Hraber, Bette Korber외 17명|arXiv (Cornell University)|2015. 08. 03.

HIV Research and Treatment참고 문헌 84인용 수 13

한 줄 요약

LASSIE는 종단적 바이러스 시퀀스를 분석하여 항원 부위에서 숙주 면역 압력 아래 반복적으로 발생하는 돌연변이를 탐지함으로써 면역 선택된 HIV 변종을 식별하는 계산 방법이다. 이 방법은 초기에 발생하는 변종을 우선시하고, 선택된 부위가 항체 접촉 영역에 집중되어 있음을 확인하여 면역학적 재료와 백신 설계 타겟을 효율적으로 선별할 수 있다.

ABSTRACT

Within-host genetic sequencing from samples collected over time provides a dynamic view of how viruses evade host immunity. Immune-driven mutations might stimulate neutralization breadth by selecting antibodies adapted to cycles of immune escape that generate within-subject epitope diversity. Comprehensive identification of immune-escape mutations is experimentally and computationally challenging. With current technology, many more viral sequences can readily be obtained than can be tested for binding and neutralization, making down-selection necessary. Typically, this is done manually, by picking variants that represent different time-points and branches on a phylogenetic tree. Such strategies are likely to miss many relevant mutations and combinations of mutations, and to be redundant for other mutations. Longitudinal Antigenic Sequences and Sites from Intrahost Evolution (LASSIE) uses transmitted-founder loss to identify virus "hot-spots" under putative immune selection and chooses sequences that represent recurrent mutations in selected sites. LASSIE favors earliest sequences in which mutations arise. With well-characterized longitudinal Env sequences, we confirmed selected sites were concentrated in antibody contacts and selected sequences represented diverse antigenic phenotypes. Practical applications include rapidly identifying immune targets under selective pressure within a subject, selecting minimal sets of reagents for immunological assays that characterize evolving antibody responses, and for immunogens in polyvalent "cocktail" vaccines.

연구 동기 및 목표

• HIV 내에서의 면역 회피 돌연변이를 식별하는 데 도전 과제를 해결하기 위해.
• 일반적으로 핵심 돌연변이를 놓치거나 중복을 유발하는 계통수 분석에서의 수동 선택의 한계를 극복하기 위해.
• 항원 부위에서 반복적으로 발생하는 초기 변종을 우선시하는 체계적이고 계산 기반의 접근법을 개발하기 위해.
• 면역학적 분석을 위한 다양한 항원 표현형을 대표하는 최소한의 바이러스 시퀀스 집합을 식별하기 위해.
• 면역 선택된 에피토프를 강조하여 다가역 '칵테일' 백신 설계를 지원하기 위해.

제안 방법

• LASSIE는 전이-기여자(T/F) 바이러스 손실을 가설적 면역 선택에 기여하는 바이러스 '핫스팟'을 식별하는 신호로 사용한다.
• 시간 경과에 따라 특정 부위에서 반복적으로 발생하는 돌연변이를 대표하는 바이러스 시퀀스를 선택하며, 각 돌연변이의 최초 발생 시점을 우선시한다.
• 이 방법은 종단적 Env 시퀀스 데이터와 계통수 재구성 통합을 통해 돌연변이의 궤적을 추적한다.
• 다양한 바이러스 계통에서 반복적으로 발생하는 부위에 초점을 맞춰 면역에 의해 유도된 선택의 가능성을 확인한다.
• LASSIE는 재현성을 최소화하면서 항원 다양성을 극대화하는 시퀀스를 우선시한다.
• 이 방법은 감염된 환자로부터 얻은 잘 알려진 종단적 HIV Env 시퀀스를 사용하여 검증되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 시간이 지남에 따라 반복적으로 발생하는 바이러스 시퀀스 부위는 어떤 것인지, 이는 면역에 의해 유도된 선택을 시사할 수 있는가?
• RQ2 HIV 진화에서 핵심 항원 변화를 대표하는 가장 초기에 발생하는 변종을 체계적으로 식별하는 방법은 무엇인가?
• RQ3 LASSIE는 한 숙주 내에서 관찰된 전체 항원 다양성을 포괄하는 최소한의 바이러스 시퀀스 집합을 선별할 수 있는가?
• RQ4 선택된 부위는 알려진 항체 접촉 영역에 풍부하게 분포하는가? 이는 면역학적 관련성을 시사하는가?
• RQ5 기능적으로 관련성이 있는 HIV 변종을 식별하는 데 있어 LASSIE는 수동 선택에 비해 어느 정도 뛰어난가?

주요 결과

• LASSIE가 식별한 부위는 HIV Env 단백질의 알려진 항체 접촉 영역에서 유의미하게 풍부하게 분포되어 있었다.
• LASSIE가 선택한 시퀀스는 다양한 항원 표현형을 대표하여 핵심 진화 전이를 포착했다.
• LASSIE는 면역 회피 과정에서 나타난 초기에 발생하는 변종을 성공적으로 우선시하여 강력한 선택 압력을 시사했다.
• 伝통적인 수동 접근 방식에 비해 시퀀스 선택의 중복을 감소시켰다.
• LASSIE는 종단적 샘플에서 관찰된 항원 다양성을 대표할 수 있는 최소한의 바이러스 시퀀스 집합을 식별했다.
• 이 방법은 면역학적 분석을 위한 재료 선별과 다가역 백신 설계에 실용적인 유용성을 보였다.