[논문 리뷰] Lower bounds for positive roots and regions of multistationarity in chemical reaction networks

Frédéric Bihan, Alicia Dickenstein외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 07. 13.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 28인용 수 30

한 줄 요약

이 논문은 실제 대수기하학을 사용하여 생화학 반응 네트워크가 다중정상상태—즉, 다수의 양의 정상 상태—를 나타내는 데 필요한 명시적인 반응 속도 상수와 총 보존 상수를 규명하는 계산 프레임워크를 개발한다. 기존의 파arameters를 변형하고 반응 상수 및 보존 상수에 대한 부등식을 유도함으로써, 이 방법은 매개변수 공간 내에서 다중정상상태 영역을 명시적으로 특정할 수 있으며, 다중위치 인산화 시스템과 같은 복잡한 네트워크의 체계적인 분석을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Given a real sparse polynomial system, we present a general framework to find explicit coefficients for which the system has more than one positive solution, based on the recent article by Bihan, Santos and Spaenlehauer. We apply this approach to find explicit reaction rate constants and total conservation constants in biochemical reaction networks for which the associated dynamical system is multistationary.

연구 동기 및 목표

• 화학 반응 네트워크에서 다중정상상태를 유도하는 명시적 매개변수 값을 규명하기 위한 일반적 프레임워크를 개발하는 것.
• 다중정상상태를 보장하는 반응 속도 상수와 총 보존 상수에 대한 계산적으로 다룰 수 있는 부등식을 제공하는 것.
• 희박한 다항식 시스템의 이론적 결과를 생물학적 모델에서 효과적인 계산으로 적응시키는 것.
• 이 방법을 임의의 크기의 네트워크—다중위치 인산화 및 골드베터–코쉬랜드 계열의 연쇄 반응을 포함하여—적용하여 검증하는 것.
• 복잡한 생화학적 시스템의 매개변수 공간 내 다중정상상태 영역을 체계적으로 탐색할 수 있도록 하는 것.

제안 방법

• Biham, Santos, 및 Spaenlehauer (2018)의 기반으로 한 실수 대수기하학 도구를 사용하여 희박한 다항식 시스템의 양의 실수 해를 분석한다.
• 문헌 [24]의 정리 28 및 35에서 유도된 정상상태 다양체의 매개변수화를 적용하여 다중정상상태 영역을 기술한다.
• 특히 네트워크의 코어 및 중간 부분에 속하는 복합체에 관련된 반응 속도 상수에 대해 재귀적 스케일링 절차를 적용한다.
• 코어 복합체 $M_0$, $M'_0$ 및 고차원 부분집합 $M_q$, $M'_q$에 관련된 기존의 속도 상수를 변형함으로써 기존 매개변수를 변형한다.
• 다중정상상태를 유도하는 명시적 부등식을 유도하며, 이는 반응 상수 $\kappa$, $\tau$, $\nu$ 및 보존 상수 $\mu_\ell$, $\tau_1$, $\tau_2$를 포함한다.
• 유리 함수와 단항식 항을 사용한 매개변수화를 통해 중간 종의 행동을 제어하고, 스케일링 과정에서 다중정상상태를 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 주어진 생화학 반응 네트워크에서 어떤 명시적 반응 속도 상수와 총 보존 상수 값이 다중정상상태를 유도하는가?
• RQ2 다중정상상태가 발생하는 매개변수 공간 내에서 열린 영역을 어떻게 체계적으로 식별할 수 있는가?
• RQ3 다양한 양의 정상 상태 존재를 보장하는 반응 상수 및 보존 법칙에 대한 조건은 무엇인가?
• RQ4 정상상태 다양체의 매개변수화를 어떻게 활용하여 다중정상상태 구성 요소를 구축할 수 있는가?
• RQ5 이 방법은 다중위치 인산화 연쇄와 같은 임의의 크기의 네트워크에 적용 가능한가?

주요 결과

• 이 방법은 오직 네 개의 반응 속도 상수—$k_{\text{on}_0}$, $k_{\text{on}_1}$, $\ell_{\text{on}_0}$, $\ell_{\text{on}_1}$—만을 수정하여 이중 인산화 시스템에서 다중정상상태를 나타내는 명시적 매개변수 조합을 성공적으로 규명하였다.
• 재귀적 스케일링 전략을 통해 코어 복합체에서 시작하여 중간 및 외부 부분집합으로 진행함으로써, 네트워크 내 모든 반응 속도 상수를 조정하여 다중정상상태를 달성할 수 있다.
• 다중 양의 정상 상태 존재를 보장하는 매개변수 $\kappa$, $\tau$, $\nu$, $\mu_\ell$, $\tau_1$, $\tau_2$에 대한 명시적 부등식을 제공한다.
• 이 방법은 다층 구조를 가진 골드베터–코쉬랜드 루프를 포함한 임의의 크기의 효소 연쇄 반응 네트워크에 적용 가능하다.
• 네트워크의 구조적 및 동역학적 성질을 유지하면서 기존의 매개변수 집합을 변형함으로써 매개변수 공간 내 다중정상상태 영역을 구성할 수 있다.
• MESI-구조 네트워크—예를 들어 코어 및 중간 부분집합으로 분할된 종을 가진 이중 인산화 시스템—에서의 명시적 계산을 통해 이론적 결과가 검증되었다.