[논문 리뷰] Macroscopic limits, analytical distributions, and noise structure for stochastic gene expression with coupled feedback loops

Chen Jia, Le Yi Wang외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 01.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 76인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 쌍방향 피드백 루프를 가진 최소 유전자 회로에서의 확률적 유전자 발현을 위한 통합 이론적 프레임워크를 개발한다. 커크츠 및 레비의 근사 극한을 도출함과 동시에 정확하고 근사적인 해석적 분포를 제시함으로써, 느린 프로모터 스위칭 조건에서 피드백 상호작용의 상호보완성과 단서 전이 유사 행동을 드러내며, 유전자 회로 내 내재된 소음의 다섯 가지 원천으로의 완전한 분해를 제공한다.

ABSTRACT

Gene expression in individual cells is an inherently stochastic process with large fluctuations. Here we present a comprehensive analysis for stochastic gene expression kinetics in a minimal coupled gene circuit with positive-plus-negative feedback. Our theory unifies and generalizes the discrete and continuous gene expression models proposed previously by viewing the latter as various macroscopic limits of the former. Two types of macroscopic limits are obtained: the Kurtz limit applies to proteins with large burst frequencies and the Levy limit applies to proteins with large burst sizes. We also derive the analytic steady-state distributions of the protein abundance for both the discrete chemical master equation model and its two macroscopic limits. Furthermore, we obtain the analytic time-dependent distribution of the protein concentration for the classical Friedman-Cai-Xie random bursting model. Our analytic results reveal a strong synergistic interaction between positive and negative feedback loops and a critical phase-transition-like phenomenon in the regime of slow promoter switching. Our theory is also applied to study the intrinsic noise structure of stochastic gene expression in coupled gene circuits and a complete decomposition of noise in terms of five different biophysical origins is provided.

연구 동기 및 목표

• 확률적 유전자 발현의 이산 및 연속 모델을 하나의 이론적 프레임워크로 통합한다.
• 다양한 번개 주파수 및 크기의 범위에서 적용 가능한 근사 극한—커르츠 및 레비 극한—을 식별하고 특성화한다.
• 정확하고 근사적인 해석적 평형 상태 및 시간에 의존하는 단백질 농도 분포를 유도한다.
• 양성 및 음성 피드백 간의 상호작용이 소음 및 분포 특성에 미치는 영향을 조사한다.
• 내재 소음을 다섯 가지 별개의 생물물리적 기원으로 분해하여 유전자 회로 내 확률성의 완전한 이해를 제공한다.

제안 방법

• 프로모터 스위칭을 고려한 유전자 발현의 이산 화학적 마스터 방정식(CME)으로 시스템을 수립한다.
• 고번개 주파수 조건에서는 커크츠 극한을, 고번개 크기 조건에서는 레비 극한을 도출하여 CME의 두 가지 근사 근사 극한으로 간주한다.
• CME를 정확히 풀어 이산 모델의 평형 상태 단백질 분포를 도출한다.
• 연속 근사에서 포커-플랑크 근사를 적용하여 시간에 의존하는 단백질 농도 분포를 유도한다.
• 퍼트리베이션 및 점근적 분석을 통해 느린 프로모터 스위칭 조건에서의 임계 단서 전이 유사 행동을 특성화한다.
• 내재 소음을 다섯 가지 생물물리적 기원—내재 번개, 프로모터 스위칭, 피드백 결합, 외재적 변동, 비포oisson 번개 통계—으로 완전히 분해한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 양성 및 음성 피드백 루프는 확률적 유전자 발현에서 단백질 농도의 평형 상태 분포를 어떻게 형성하는가?
• RQ2 이산 화학적 마스터 방정식 모델의 근사 극한은 무엇이며, 이는 번개 주파수 및 크기의 다양한 생물학적 조건과 어떻게 대응하는가?
• RQ3 고전적인 프리드먼-사이-시에 번개 모델에서 시간에 의존하는 단백질 농도 분포의 해석적 형태는 무엇인가?
• RQ4 왜 느린 프로모터 스위칭 조건에서 시스템은 단서 전이 유사 행동을 나타내는가?
• RQ5 결합된 유전자 회로에서 내재 소음을 다섯 가지 별개의 생물물리적 기원으로 분해하면 어떻게 되는가?

주요 결과

• 커르츠 극한은 고번개 주파수 조건에서 정확하게 시스템을 기술하며, 레비 극한은 고번개 크기 조건에 적용되어 이산 CME에 대한 두 가지 서로 다른 근사 극한을 제공한다.
• 이산 CME와 그 두 근사 극한에 대해 정확한 해석적 평형 상태 분포를 도출하여 다양한 모델링 척도 간 정밀한 비교를 가능하게 한다.
• 고전적인 프리드먼-사이-시에 랜덤 번개 모델에 대해 시간에 의존하는 해석적 해를 확보하여, 평형 상태 분석을 넘어서 적용 가능성을 넓혔다.
• 강한 상호보완적 피드백 상호작용이 드러나며, 이는 비정상적인 분포 이동과 강화된 내성적 안정성을 초래한다.
• 느린 프로모터 스위칭 조건에서 임계 단서 전이 유사 현상이 식별되었으며, 이는 시스템 행동의 정성적 변화를 나타낸다.
• 내재 소음을 다섯 가지 별개의 생물물리적 기원—번개, 프로모터 스위칭, 피드백 결합, 외재적 소음, 비포oisson 통계—으로 완전히 분해하여 종합적인 소음 분석 프레임워크를 확보하였다.